En genvej til lægemiddelopdagelse:Ny metode forudsiger i stor skala, hvordan små molekyler interagerer med proteiner

For de fleste menneskelige proteiner er der ingen små molekyler kendt for at binde dem kemisk (såkaldte "ligander"). Ligander repræsenterer ofte vigtige udgangspunkter for lægemiddeludvikling, men denne videnskløft hæmmer kritisk udviklingen af ​​nye lægemidler.

Forskere ved CeMM har i et samarbejde med Pfizer nu udnyttet og skaleret en metode til at måle bindingsaktiviteten af ​​hundredvis af små molekyler mod tusindvis af menneskelige proteiner.

Denne storstilede undersøgelse afslørede titusindvis af ligand-protein-interaktioner, som nu kan udforskes med henblik på udvikling af kemiske værktøjer og terapeutika. Desuden, drevet af maskinlæring og kunstig intelligens, tillader den upartiske forudsigelser af, hvordan små molekyler interagerer med alle proteiner, der er til stede i levende menneskelige celler.

Disse resultater er blevet offentliggjort i tidsskriftet Science , og alle genererede data og modeller er frit tilgængelige for det videnskabelige samfund.

Størstedelen af ​​alle lægemidler er små molekyler, der påvirker proteinernes aktivitet. Disse små molekyler - hvis de forstås godt - er også uvurderlige værktøjer til at karakterisere proteiners adfærd og til at udføre grundlæggende biologisk forskning.

I betragtning af disse essentielle roller er det overraskende, at for mere end 80% af alle proteiner er der hidtil ikke blevet identificeret små molekyle bindere. Dette hindrer udviklingen af ​​nye lægemidler og terapeutiske strategier, men forhindrer ligeledes ny biologisk indsigt i sundhed og sygdom.

For at lukke dette hul har forskere ved CeMM i samarbejde med Pfizer udvidet og skaleret en eksperimentel platform, der gør dem i stand til at måle, hvordan hundredvis af små molekyler med forskellige kemiske strukturer interagerer med alle udtrykte proteiner i levende celler.

Dette gav et rigt katalog over titusindvis af ligand-protein-interaktioner, der nu kan optimeres yderligere til at repræsentere udgangspunkter for yderligere terapeutisk udvikling.

I deres undersøgelse har teamet ledet af CeMM PI Georg Winter eksemplificeret dette ved at udvikle småmolekylære bindere af cellulære transportører, komponenter i det cellulære nedbrydningsmaskineri og understuderede proteiner involveret i cellulær signaltransduktion. Desuden blev der ved at udnytte det store datasæt udviklet maskinlærings- og kunstig intelligens-modeller, der kan forudsige, hvordan yderligere små molekyler interagerer med proteiner udtrykt i levende menneskeceller.

"Vi var forbløffede over at se, hvordan kunstig intelligens og maskinlæring kan højne vores forståelse af små molekylers adfærd i menneskelige celler. Vi håber, at vores katalog over små molekyle-protein interaktioner og de tilhørende modeller for kunstig intelligens nu kan give en genvej til opdagelse af lægemidler. nærmer sig," siger Winter.

For at maksimere den potentielle effekt og anvendelighed for det videnskabelige samfund, er alle data og modeller gjort frit tilgængelige via en webapplikation.

"Dette var et enestående partnerskab mellem industrien og den akademiske verden. Vi er glade for at kunne præsentere de resultater, der blev opnået gennem tre års tæt samarbejde og teamwork mellem grupperne. Det har været et fantastisk projekt," siger Dr. Patrick Verhoest, Vice President og Head of Medicine Design hos Pfizer.

Flere oplysninger: Fabian Offensperger et al., Storskala kemoproteomik fremskynder ligandopdagelse og forudsiger ligandadfærd i celler, Science (2024). DOI:10.1126/science.adk5864. www.science.org/doi/10.1126/science.adk5864

Journaloplysninger: Videnskab

Leveret af CeMM Research Center for Molecular Medicine ved det østrigske videnskabsakademi