Kemikere udtænker lettere ny metode til at lave en fælles type byggesten til lægemidler

Ringformede kemiske strukturer kaldet mættede heterocykler findes i de fleste FDA-godkendte lægemidler, men er ofte svære at skabe. Scripps Research kemikere har netop udviklet en overraskende nem metode til at fremstille mange af disse eftertragtede forbindelser ud fra billige startkemikalier.

Den nye metode, beskrevet i et papir, der udkommer 11. april 2024 i Nature Synthesis , gør det muligt for kemikere at fremstille mættede heterocykler af relativt simple, kædelignende aminforbindelser.

Forskerne demonstrerede styrken af ​​deres nye metode ved at bruge den til at udføre en effektiv syntese af stemoamid, en kompleks planteafledt forbindelse, der findes i traditionel medicin.

"Disse nye reaktioner burde gøre det nemmere end nogensinde før at konstruere mættede heterocykler med ringstørrelser og strukturer, der er relevante for lægemiddeludvikling," siger seniorforfatter Jin-Quan Yu, Ph.D., Frank og Bertha Hupp professor i kemi og Bristol. Myers Squibb begavet Chair i Chemistry ved Scripps Research.

Den første forfatter var Sam Chan, Ph.D., en postdoktoral forskningsmedarbejder i Yu-laboratoriet under undersøgelsen.

Mættede heterocykliske forbindelser er cykliske organiske forbindelser, hvis rygradsstruktur indeholder mindst ét ​​ikke-carbonatom. I heterocykliske lægemiddelforbindelser er ikke-carbonatomet sædvanligvis et nitrogenatom, som ofte spiller en afgørende rolle i bestemmelsen af ​​forbindelsens kemiske egenskaber og terapeutiske effektivitet. Imidlertid er de nuværende metoder til fremstilling af disse højt værdsatte forbindelser ret begrænsede. Selv når de kan bruges, har de tendens til at være besværlige eller kræver relativt dyre og komplekse udgangsmaterialer.

"Den mest bekvemme måde at smede en sådan ring på ville være at tage en let tilgængelig alifatisk aminforbindelse, som indeholder nitrogen, og sy det nitrogen på en anden del af dets kulstofrygrad, og i det væsentlige folde molekylet ind på sig selv," siger Yu.

Dette ville indebære fjernelse af et brintatom for at tillade den nye carbon-nitrogen-binding at dannes - hvilket gør det til en type "CH-aktivering" reaktion, længe Yu-laboratoriets speciale. Der har ikke eksisteret en sådan CH-reaktion til dannelse af cykliske aminer - i hvert fald ikke en praktisk. Til den nye undersøgelse satte Yu og hans team sig for at opfinde en.

Den metode, de i sidste ende udtænkte, omfattede en palladiumkatalysator til at bryde CH-bindingen. Det involverede også et sæt molekyler kaldet chlorerede pyridin-pyridoner, der fungerer som såkaldte ligander med den rette geometri for at fremme den nye C-N-bindingsdannelse.

Kemikerne fremviste deres nye tilgang ved nemt at lave snesevis af cykliske aminer og beslægtede strukturer, herunder γ- og δ-lactamer, pyrrolidiner og tetrahydroquinoliner – som alle ville være af interesse for farmaceutiske kemikere.

I en sidste opblomstring fremviste de nytten af ​​deres metode med en syntese - næsten fra bunden med en meget simpel aminforbindelse - af det plante-afledte cykliske amid stemoamid, som er blevet set som et potentielt udgangspunkt for nye anti-inflammatoriske midler. stoffer.

Yu og hans team arbejder i øjeblikket på at udvide deres nye tilgang til at lave andre typer af mættet heterocyklus.

"Palladium-katalyseret methylen C(sp ³ )–H-lactamisering og cycloaminering muliggjort af chlorerede pyridin-pyridon-ligander" var medforfatter af Hau Sun Sam Chan, Yilin Lu og Jin-Quan Yu, alle fra Scripps Research.

Flere oplysninger: Hau Sun Sam Chan et al., Palladium-katalyseret methylen C(sp ³ )–H-lactamisering og cycloaminering muliggjort af chlorerede pyridin-pyridon-ligander, Nature Synthesis (2024). DOI:10.1038/s44160-024-00517-5

Journaloplysninger: Natursyntese

Leveret af The Scripps Research Institute