Dechifrerer, hvordan kroppen vælger de rigtige opioide enantiomerer

En ny undersøgelse havde til formål at forstå, hvordan vores kroppe genkender og reagerer på forskellige enantiomere former for opioid. Anført af Dr. Xiaohui Wang fra Changchun Institute of Applied Chemistry, Chinese Academy of Sciences, er forskningen blevet offentliggjort i tidsskriftet National Science Review .

Tilbage i 1950'erne blev det bemærket, at effektiviteten af ​​opiatnarkotika stærkt afhænger af deres stereokemi. De aktive former er (-)-isomererne, mens (+)-isomererne ikke har nogen smertestillende effekt. Morfin, et potent smertestillende middel afledt af opiumsvalmuen, forekommer naturligt i (-)-isomer form. Det syntetiske (+)-morfin har dog minimal aktivitet og giver ikke smertelindring. Dette viser, at μ-opioidreceptoren (MOR) reagerer selektivt på morfinenantiomerer.

Dr. Wang udtaler:"Dette har været et gådefuldt spørgsmål inden for neurovidenskab og farmakologi i det sidste halve århundrede:Hvorfor lindrer naturlig (-)-morfin smerte, mens (+)-morfin ikke gør det?"

Nylige fremskridt inden for strukturel biologi har gjort det muligt for forskere at undersøge højopløsningsstrukturer af MOR, hvilket muliggør studiet af dets stereoselektivitet på atomniveau. Desuden har simuleringer af molekylær dynamik væsentligt forbedret vores evne til at dissekere termodynamikken og kinetikken af ​​receptor-ligand-interaktionerne.

Dr. Wang tilføjer:"Udviklingen af ​​nye teknologier har givet os et ekstra boost i forståelsen af, hvordan MOR genkender og reagerer på forskellige enantiomere former for morfin."

I denne undersøgelse brugte forskerne computersimuleringer til at udforske de termodynamiske og kinetiske mekanismer for stereoselektiv genkendelse af morfin af MOR ved MD-simuleringer med alle atomer. De opdagede, at (-)-morfinbinding stabiliserer MOR i dens aktiverede tilstand og udviser en dyb energibrønd, hvilket resulterer i smertelindring.

Omvendt formår (+)-morfin ikke at opretholde MOR's aktivering. Undersøgelsen identificerede også specifikke områder af MOR, der undergår ændringer, når de bindes til (-)-morfin.

"Selektiviteten i molekylær genkendelse går ud over bindingsaffiniteter og strækker sig ind i området for opholdstid," siger Dr. Wang. I denne undersøgelse kaster analysen af ​​kinetik lys over MOR's chirale genkendelsesevne, som afspejlet af opholdstiden.

Navnlig viste (-)-morfin længere opholdstid end (+)-morfin i MOR, med en bemærkelsesværdig faktor på 8.000. Disse kinetiske resultater er i overensstemmelse med eksperimentelle beviser, der viser, at (-)-morfin fungerer som en MOR-agonist, mens (+)-morfin udviser minimal affinitet for MOR.

Ved at belyse termodynamikken og kinetikken bag MORs stereoselektive genkendelse af morfin-enantiomerer giver denne undersøgelse værdifuld indsigt i opioidsystemets grundlæggende funktion. Den viden opnået fra denne forskning kan potentielt bidrage til udviklingen af ​​mere effektive og målrettede smertestillende medicin med reducerede bivirkninger.

Dr. Wang og hans team er af den opfattelse, at deres opdagelser danner grundlaget for mere dybdegående undersøgelser af MOR og dets interaktioner med forskellige chirale molekyler. Denne forskning har potentiale til at åbne nye veje inden for neurovidenskab og farmakologi.

Ved at dykke dybere ned i, hvordan MOR interagerer med disse molekyler, forventer teamet at afsløre ny indsigt i receptoradfærd, som kan føre til fremskridt inden for lægemiddeludvikling, især inden for smertebehandling og afhængighedsbehandling. Sådanne udforskninger er afgørende for at forstå nuancerne af receptor-ligand-interaktioner og kan i sidste ende bidrage til mere effektive og målrettede terapeutiske strategier.

Flere oplysninger: Yibo Wang et al., Stereoselektiv genkendelse af morfinenantiomerer af μ-opioidreceptor, National Science Review (2024). DOI:10.1093/nsr/nwae029

Leveret af Science China Press