Ny synteseplatform giver mulighed for hurtig syntese og test af kræftlægemidler

Forskere fra Imperial College London har udviklet en ny platform til syntese, analyse og test af nye forbindelser, som en dag kan behandle kræft. Resultaterne er offentliggjort i tidsskriftet Angewandte Chemie International Edition .

Opdagelsen af ​​nye forbindelser med farmakologiske egenskaber kan være dyrt og tidskrævende. Derfor er der en stigende interesse for at udvikle arbejdsgange, der giver mulighed for hurtig syntese og test af flere forbindelser parallelt.

Imperialistiske videnskabsmænd, professor Ramon Vilar og Dr. Tim Kench fra Institut for Kemi, har udviklet en arbejdsgang, der fokuserer på metalbaserede forbindelser, der bliver meget giftige for kræftceller ved eksponering for lys.

Brug af denne lysaktiverede toksicitet til at dræbe kræftceller er kendt som fotodynamisk terapi (PDT).

Først syntetiserede forskerne en stor samling af iridium-baserede forbindelser. Fastgørelse af forskellige molekylære fragmenter til en central iridiumkerne gjorde det muligt for forskerne at manipulere strukturen og egenskaberne af forskellige forbindelser.

Holdet undersøgte derefter ydeevnen af ​​disse metalkomplekser ved hjælp af en række semi-automatiserede tests, hvor de så på, hvor godt de kunne beskadige kræftceller, og hvilke dele af cellen de målrettede mod.

Dr. Kench sagde:"Målet med denne platform er at tage simple byggeklodser og hurtigt generere et mangfoldigt sæt af forbindelser med forskellige egenskaber. Ved at kombinere denne tilgang med automatisering øger du effektiviteten og hastigheden af ​​opdagelsen af ​​potentielle nye diagnostiske og terapeutiske forbindelser."

Iridium til fotodynamisk terapi

Metalbaserede forbindelser er blevet anerkendt for deres brede vifte af egenskaber, som kan være fordelagtige ved udvikling af lægemidler.

Prof Vilar sagde:"Vi kiggede specifikt på iridiumkomplekser på grund af deres unikke egenskaber, der gør dem velegnede til fotodynamisk terapi."

"For at et middel skal være effektivt til fotodynamisk terapi, skal det være fuldstændig ugiftigt i mørke, men også meget giftigt, når det først er aktiveret af lys," sagde Dr. Kench. "I modsætning til traditionelle kemoterapilægemidler giver denne tilgang os potentielt mulighed for at have en høj grad af kontrol over præcis, hvor vi beskadiger cellerne, hvilket forhåbentlig reducerer bivirkninger."

Processen med at syntetisere nye fototoksiske forbindelser med det ideelle sæt egenskaber for anticancermidler kan dog være en vanskelig proces.

"Det kan være meget svært at forudsige og afbalancere de forskellige egenskaber ved nye forbindelser, såsom deres kemiske stabilitet, hvordan de reagerer på lys og deres cellulære optagelse," sagde professor Vilar og viste, hvordan deres platform tackler disse udfordringer.

Automatisering og computermodellering

Den nye tilgang bruger 'kombinatorisk syntese', hvor forskellige simple molekyler blev knyttet til et iridiumcenter.

Platformen gør det muligt for forskere at samle fragmenterne på metalkernen i 3D-rum, næsten som at fastgøre legoklodser.

Disse forbindelser kan genereres uden nogen biprodukter, hvilket betyder, at de derefter kan testes ved hjælp af automatiserede kemiske og biologiske assays uden behov for tidskrævende oprensning.

Ved at bruge deres platform lavede og testede forfatterne et bibliotek med 72 komplekser på samme tid, hvor de undersøgte faktorer, herunder hvor godt hvert kompleks kunne generere reaktive oxygenarter, hvert komplekss tolerabilitet i mørke og dets effektivitet, når de dræber kræftceller udsat for lys.

De brugte derefter informationen til at designe et andengenerationsbibliotek med 18 forbindelser, der viste endnu bedre anticancer-egenskaber. Ved at bruge væskehåndteringsrobotter til at hjælpe med syntesen og testningen, var de i stand til at forkorte hele denne syntese-og-test-cyklus til tre dage. Til sammenligning kan konventionelle syntese- og testmetoder tage flere uger for biblioteker af denne størrelse.

For at forstå, hvorfor nogle komplekser var bedre end andre, samarbejdede forskerne med et hold ved Massachusetts Institute of Technology, ledet af professor Heather Kulik, som har specialiseret sig i computeranalyse og maskinlæringsapplikationer.

Ved hjælp af beregningsteknikker var forskerholdet i stand til at analysere vigtige elektroniske parametre for forbindelserne og korrelere dem med eksperimentelle data.

Holdet sagde, at de næste skridt for deres platform ville være at udvide det eksisterende bibliotek af forbindelser og data og at integrere maskinlæringsmodeller, der kan finde mønstre mellem højtydende forbindelser. Modeller kan derefter foreslå syntese af nye biblioteker af nye kandidatforbindelser.

Flere oplysninger: Timothy Kench et al., A Semi-Automated, High-Throughput Approach for the Synthesis and Identification of Highly Photo-Cytotoxic Iridium Complexes, Angewandte Chemie International Edition (2024). DOI:10.1002/anie.202401808

Journaloplysninger: Angewandte Chemie International Edition

Leveret af Imperial College London