Forskere opnår første totale syntese af potentielt anti-rheumatisk sesquiterpene merillianin

En vej, som forskere i øjeblikket udforsker for udviklingen af ​​nye lægemidler, involverer syntesen af ​​bioaktive forbindelser, der findes i kinesisk urtemedicin. Denne samarbejdsindsats, der kombinerer traditionel viden med moderne videnskabelige metoder, fokuserer på farmaceutisk relevante forbindelser fundet i medicinske planter til storskala syntese.

En vigtig forbindelse i denne sammenhæng er merrillianin, en type illicium sesquiterpene, der blev isoleret i 2002 fra frugten af ​​Illicium merrillianum, en plante, der tilhører samme slægt som stjerneanis. Illicium sesquiterpenes er naturligt forekommende forbindelser, der lover at behandle sygdomme i nervesystemet.

Merrillianin har imidlertid en kompleks struktur med et centralt arrangement af seks på hinanden følgende stereogene kulstofcentre, herunder tre kvartære kulstof-stereogene centre og tre ringe fusioneret til to kulstofatomer. Denne kompleksitet har givet udfordringer for den kunstige syntese af merrillianin, hvilket har ført til begrænsede fremskridt i dets praktiske anvendelse siden dets isolation.

I en gennembrudsundersøgelse offentliggjort i tidsskriftet Organic Letters , lykkedes det en forskergruppe ledet af adjunkt Takatsugu Murata og professor Isamu Shiina fra Tokyo University of Science (TUS) at syntetisere merrillianin, hvilket åbnede døre til dets kunstige syntese næsten 20 år efter stoffet blev isoleret.

"Illicium sesquiterpenes er en gruppe af forbindelser, der forventes at være effektive mod neurologiske sygdomme, men deres stærkt oxiderede og ringfusionerede strukturer har gjort det vanskeligt at syntetisere dem kunstigt. Men vi har syntetisk teknik og viden om syntesen af ​​meget komplicerede forbindelser såsom taxol," siger Dr. Murata.

"Derfor ønskede vi at udføre verdens første kunstige syntese af merrillianin, som forventes at have anti-rheumatisk aktivitet, og skabe en ledende forbindelse, der kan bidrage til behandlingen af ​​neurologiske sygdomme."

Merrillianin kan opnås med udbytter så høje som 80% via Wacker-type oxidation af en dilaton. Udfordringen ligger imidlertid i effektivt at fremstille precursorforbindelserne til dilatonen. For at løse dette brugte forskerne i alt 30 reaktionstrin, der dækkede syntesen af ​​forstadier til den endelige produktion af merrillianin. Processen starter med Mukaiyama aldol-reaktionen, som involverer enolsilylether og acetaldehyd.

Denne reaktion fører til dannelsen af ​​en dithioacetal, en forbindelse, der inkluderer et kvaternært carbon stereogent center. Efterfølgende gennemgår dithioacetalen en række reaktioner med en iodforbindelse, hvilket resulterer i dannelsen af ​​α, β-umættet ester med en aldolstruktur.

De næste trin involverer en reduktiv intramolekylær ringslutning af denne forbindelse til cyclopentan efterfulgt af en intramolekylær Michaels reaktion til dannelse af tricyklisk dilacton med et samlet udbytte på 1,6 %. Tricyklisk dilacton er et nøglemellemprodukt til kommerciel produktion af en lang række Illicium sesquiterpene-forbindelser, herunder merrillianin.

Forskerne påpeger, at hvis merrillianin har høj bioaktivitet, ville den mængde, der kræves til behandling, være meget lille. (Ifølge isolationsrapporten blev 3 mg merrillianin isoleret fra 30 kg frugt.) Interessant nok ville det være muligt at undersøge dets bioaktivitet ved hjælp af den syntetiske version udarbejdet af gruppen.

Syntesemetoden afslørede også den absolutte konfiguration af merrillianin, som hidtil kun havde kendt relative konfigurationer. Den foreslåede syntesemetode for merrillianin repræsenterer endnu en milepæl for forskergruppen, som tidligere har haft held med at syntetisere den naturligt forekommende tanzawainsyre B, der findes i svampen Penicillium citrinum, der har potentiale til at udvikle antibiotika mod multiresistente bakterier.

Forskergruppens fortsatte dedikation til at syntetisere forbindelser med interessante biologiske aktiviteter lover fremtidige opdagelser inden for lægemiddeludvikling. Arter af Illicium-slægten er blevet brugt som medicinske urter til behandling af tilstande som leddegigt og traumatiske skader, og syntesen af ​​merrillianin kan også bidrage til fremskridt på disse områder.

"Den foreslåede syntesemetode for merrillianin vil hjælpe med at udvikle egnede lægemidler til behandling af nervesystemsygdomme såsom gigt og neuralgi, forbedre neurologisk sygdomsprognose og forbedre patientens livskvalitet," konkluderer Prof. Shiina.

Flere oplysninger: Isamu Shiina et al, Total Synthesis of the Sesquiterpene (−)-Merrillianin, Organic Letters (2023). DOI:10.1021/acs.orglett.3c03877

Journaloplysninger: Økologiske breve

Leveret af Tokyo University of Science