Forskere behandler formulering, fremstillingsudfordringer inden for fedme, diabetesmedicin

Medicin som Ozempic og Mounjaro er sammensat af molekyler kaldet acylerede peptider, der er designet til at cirkulere i kroppen og regulere insulinproduktionen. Dette gør det muligt for voksne med type 2-diabetes at tage en ugentlig injektion i stedet for at overvåge deres insulinniveauer med få timers mellemrum. Med en lille ændring er denne klasse af terapeutika også godkendt til vægttabsbrug i behandlingen af ​​fedme.

Men disse molekyler bliver nogle gange ustabile, når de kommer i kontakt med visse beholderoverflader, hvilket gør formulering og fremstilling af disse typer medicin udfordrende.

University of Delaware Professor Norman Wagner og et team af forskere arbejdede sammen med partnere hos medicinalfirmaet Eli Lilly for at undersøge, hvorfor denne klasse af materialer oplever denne ustabilitet, et fænomen kendt som ouzo-dannelse, som kan gøre opløsningen uklar, når den er i kontakt med bestemte overflader. designet til at afvise vand, hvilket gør medicinen ubrugelig.

Forskerholdet undersøgte, hvordan peptiderne opførte sig, når de var i kontakt med overflader som glas, termoplast og syntetiske polymerer, for at forstå den grundlæggende mekanik bag, hvad der skete, for at kunne levere løsninger til at mindske fejl i fremstillingen af ​​lægemidler.

Forskerne rapporterede deres resultater i en artikel i Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS ), der tilbyder værdifuld indsigt til at guide peptidsyntese, formulering, fremstilling og opbevaring af denne klasse af molekyler. Det er arbejde, der kunne hjælpe på tværs af denne klasse af medicin.

Ud over Wagner inkluderer medforfattere på papiret fra Eli Lilly and Company Ken Qian, direktør, og Kevin Seibert, vicepræsident. Andre medforfattere fra UD omfatter papirets hovedforfatter Qi Li, en tidligere postdoc-forsker i UD's kemiske og biomolekylære ingeniørafdeling og Center for Neutronvidenskab, og Vasudev Tangry, en tidligere bachelorstuderende på projektet.

Stabilitet er nøglen

Det fælles, forklarede Wagner, er, at lægemiddelformuleringer skal forblive stabile i opløsning, så molekylerne ikke danner store aggregater, som kan være skadelige, hvis de sprøjtes ind i kroppen.

"Det er en ret vanskelig vej at gå fra et stabilt molekyle i opløsning og formulering til et ustabilt," sagde Wagner, Unidel Robert L. Pigford Chair, kemisk og biomolekylær ingeniør ved UD. "Det indebærer, at molekylet adsorberer eller klæber på en overflade som en beholder og skaber små aggregater, der bliver til kerner for væksten af ​​synlige aggregater, hvilket fører til en løsning, der ligner den klassiske drik ouzo."

Ouzo er en græsk spiritus, der er stabil i sig selv, men bliver uklar, når den blandes med vand. Uklarheden opstår, fordi anisen i spiritussen ikke er vandopløselig, så dråberne forbliver i opløsning, hvilket skaber drinkens skumle udseende.

Dette kan være okay for en forfriskende drikkevare, men når det sker med molekyler i medicinalindustrien, er det problematisk. Det kan også være dyrt.

"Så jeg har måske et kar, hvor jeg laver dette molekyle, og i de sidste faser kan dette kar indeholde noget, der svarer til mere end en million dollars af lægemiddelstof," sagde Wagner. "Hvis den løsning danner en ouzo, har du et reelt problem. Du har nu mistet den produktion."

Det er heller ikke kun et produktionsproblem. Hvis en formulering af et lægemiddel dannede en ouzo, mens den blev transporteret til eller opbevaret på et lægekontor, ville resultatet være det samme - det skulle smides ud. Så både på produktionssiden og på opbevarings- og leveringssiden af ​​formuleringen er det afgørende at forhindre dette i at ske.

Hvordan de greb problemet an

Wagner-gruppens arbejde fokuserede på at forudsige, hvilke overflader der forårsager problemer, og hvor hurtigt denne ouzo-effekt kan opstå. Forskerholdet brugte lys- og røntgenspredning sammen med andre teknikker til at undersøge, hvordan molekylerne interagerede med hinanden og opløsningen. De så også på, hvordan molekylerne interagerer med adskillige forskellige typer overflader, lige fra glas til polystyren og polytetrafluorethylen, alle almindelige materialer, der bruges i industrien.

Forskerne målte også den sfæriske form, størrelse, struktur og den indre sammensætning af dråberne i opløsningen. Deres analyse afslørede, at dråbedannelsen var udløst af overfladernes vandafvisende natur og afhang af den hastighed, hvormed partiklerne blev omrørt og blandet. Størrelsen af ​​partiklerne blev påvirket af opløsningens saltkoncentration, uafhængigt af overfladematerialet.

Interessant nok ser det ud til, at partiklerne forblev i opløsning (i stedet for at synke til bunds) på grund af interaktion mellem opløsningens overfladespænding og partiklernes elektriske ladning.

Mens han forklarede, gav Wagner eksemplet med olie og vand - et klassisk eksempel på to typer molekyler, der adskilles, når de efterlades alene. I salatdressing emulgeres, rystes og blandes to opløsninger, mens produkter kaldet overfladeaktive stoffer sidder i grænsefladen mellem opløsningerne for at forhindre molekylerne i at aggregere og adskilles. Dette gør det muligt for salatdressinger at forblive blandet over lange perioder.

"I dette tilfælde har vi dog ingen overfladeaktive stoffer til at skabe dette, så det er nysgerrigt. Hvis det skal skilles, skal det bare skilles som olie og vand. Men det har de ikke, molekylerne bliver i denne emulsion, sagde Wagner.

UD-holdet anvendte en veletableret teori fra Lord Rayleigh, en kendt matematiker og fysiker fra University of Cambridge, der viste, at dråbestørrelsen og stabiliteten kunne forudsiges og dermed kontrolleres, hvilket forbinder fænomenerne med mange andre, naturligt observerede fænomener. Lord Rayleigh blev tildelt Nobelprisen i fysik i 1904 for undersøgelser af tætheden af ​​de vigtigste gasser og opdagelsen af ​​argon.

Wagner pegede på UD's dybe historie inden for kolloid- og grænsefladevidenskab, selvsamling af overfladeaktive stoffer og styrker i biofysiske og biomolekylære systemer som fordele ved at udforske denne type mangefacetterede problemer.

"Der er et videnskabeligt og ingeniørmæssigt økosystem her i Delaware, der positionerer os til at løse problemer som dette, fordi disse i sagens natur er fysisk-kemiske problemer med tekniske implikationer i den biofarmaceutiske og farmaceutiske industri," sagde han. "Du har brug for alle disse stykker sammen for at forstå disse specifikke molekyler med meget specifikke kemier, der på nogle måder er overfladeaktive stoffer."

Yderligere spørgsmål til fremtidig forskning

At vide, hvordan en ouzo dannes er en faktor, at forstå, hvor lang tid det vil tage for en ouzo at dannes, er et separat spørgsmål. Dette skyldes, at medicin, ligesom mange andre materialer, der bruges i vores hverdagsverden, ikke er statiske. De ældes langsomt.

Tænk for eksempel på, hvordan plast kan være bøjeligt, når det er nyt, men bliver skørt, når det ældes. Hvis du taler om et par trådløse øretelefoner, betyder materialets forventede levetid måske ikke så meget. Ingen forventer, at de eksisterer om hundrede år, så det er fint at konstruere plastikken til at holde i fem eller ti år.

Men for medicin er specificitet vigtigt.

Det er vigtigt at forstå, hvor hurtigt disse molekyler ældes, eller hvor lang tid det tager for en aggregering at danne sig under de rigtige forhold. At forstå, hvor længe medicin vil forblive stabil på hylderne, kan påvirke distribution og brugstidslinjer.

"Lige nu ved vi kun, at denne kemi og den kemi ikke spiller godt sammen, og det kan vi forudsige," sagde Wagner. "Nu hvor vi sætter brikkerne sammen fra et kemiperspektiv, vil vi gerne forstå, hvad der foregår på et molekylært niveau, der forårsager dette, og under hvilke forhold."

Fremtidigt arbejde fra Wagner-gruppen vil anvende neutronspredningsteknikker til at se ind i dråberne i detaljer for at spørge, hvad der foregår inden for molekylerne og deres struktur. At forstå, hvad der sker inde i dråberne, på en grænseflade i en løsning kunne give indsigt i måder at ændre eller ændre medicinens molekylære formulering for at forhindre ouzo-effekten i at opstå på trods af den beholder, den er i.

"Lige nu kan vi kontrollere dette problem ved at ændre overfladerne," sagde Wagner. "Det videnskabelige spørgsmål, som vi derefter stiller, er, om der er noget specifikt med denne molekylære struktur, som vi kunne ændre eller ændre, som ville eliminere problemet i selve molekylerne."

Forskerholdet planlægger også at undersøge materialer relateret til dette arbejde, der blev sendt mere end 250 miles over Jorden til den internationale rumstation for at afgøre, om tyngdekraften havde nogen indflydelse på forekomsten af ​​ouzo-effekten.

Flere oplysninger: Qi Li et al, Overflademedieret spontan emulgering af det acylerede peptid, semaglutid, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI:10.1073/pnas.2305770121

Journaloplysninger: Proceedings of the National Academy of Sciences

Leveret af University of Delaware