Forskning peger på unikke lægemiddelmål i antibiotikaresistente bakterier

Forskere har identificeret en kritisk mekanisme, der gør det muligt for dødelige bakterier at blive modstandsdygtige over for antibiotika.

Resultaterne tilbyder et potentielt nyt lægemiddelmål i søgningen efter effektive nye antibiotika, da vi står over for den voksende trussel om antimikrobiel resistens (AMR) og infektioner forårsaget af bakterielle patogener.

Undersøgelsen undersøgte quinolonantibiotika, som bruges til at behandle en række bakterielle infektioner, herunder TB (tuberkulose). Quinoloner virker ved at hæmme bakterielle enzymer, gyrase og topoisomerase IV, derved forhindrer DNA-replikation og RNA-syntese afgørende for vækst.

De er meget vellykkede antimikrobielle midler, der er meget udbredt i den nuværende medicin, dog er bakteriel resistens over for dem og andre behandlinger et alvorligt problem.

Tidligere undersøgelser havde identificeret en resistensmekanisme forårsaget af produktionen af ​​pentapeptid-gentagelsesproteiner (PRP'er), en familie af molekyler, der også fungerer som DNA-gyrase-hæmmere.

En af disse, kaldet MfpA, bibringer quinolonresistens over for Mycobacterium tuberculosis, det forårsagende middel til TB.

I dette studie forsøgte John Innes Center-forskere i gruppen af ​​professor Tony Maxwell at opdage, hvordan PRP'er som MfpA, arbejde på molekylært niveau.

De rensede MfpA fra Mycobacterium smegmatis, en nær slægtning til M. tuberculosis, og viste, at det kan hæmme supercoiling-reaktionen af ​​DNA-gyrase, målet for quinoloner i TB, der forårsager mykobakterier.

Yderligere undersøgelser viste, at MfpA kan forhindre forgiftning af gyrase med quinoloner, dermed beskytter den bakterielle værtscelle mod antibiotika.

Ved hjælp af røntgenkrystallografi, forskerne viste, at MfpA binder til ATPase-domænet af gyrase, og at dette forklarer dens evne til både at hæmme supercoiling-reaktionen og forhindre quinolonforgiftning.

"Vi forventede ikke, at den nøjagtige mekanisme af MfpA var at forhindre DNA-binding til gyrase ATPase-domænet; dette er en unik virkemåde, " sagde professor Tony Maxwell, tilsvarende forfatter til undersøgelsen.

"Vi tror på, at denne forståelse vil hjælpe med at drive nye ideer til udvikling af antibiotika blandt akademikere og forskere i medicinalindustrien, " han tilføjede.

Yderligere undersøgelsesarbejde vil involvere molekylær modellering baseret på MfpA-gyrase-strukturen for at designe små molekyler, der kunne efterligne denne interaktion og give mere indsigt i, hvordan det virker.

Undersøgelsen "Pentapeptid-gentag protein, MfpA, interagerer med mykobakteriel DNA-gyrase som en DNA T-segment-mimik" vises i PNAS .