Et-trins syntese af det mest almindelige, men meget indviklede, antibiotiske molekylære stillads

Selvom vi ser ud til at leve i en verden af ​​overflod, bag kulisserne, kan det være en udfordring at skaffe tilstrækkelige mængder af nøgleingredienser. For eksempel kræver syntesen af ​​visse antibiotika, beta-lactam-antibiotika, visse molekyler i store mængder, og det har historisk set været svært at få nok af disse molekyler.

I en undersøgelse med titlen "Katalytisk syntese af β-lactamderivater ved carbonylativ cycloaddition af acylsilaner med iminer via et palladium Fischer-carbene mellemprodukt" og offentliggjort i Nature Catalysis , afslører forskere fra Osaka University en ny, forenklet måde at syntetisere det indviklede beta-lactam-stillads, der er karakteristisk for beta-lactam-antibiotika.

Penicillin, det første masseproducerede antibiotikum, er et eksempel på et beta-lactam-antibiotikum. Disse antibiotika er det første valg til visse bakterielle infektioner, fordi de er mere selektive og mindre toksiske end de fleste lægemidler. Ikke overraskende er der snesevis af beta-lactam-antibiotika godkendt til klinisk brug og under udvikling.

Desværre har det været en udfordring at syntetisere disse antibiotika i laboratoriet på grund af deres lille, men indviklede struktur. Katalysatorer er således typisk nødvendige for at lette kritiske trin under syntesen. En katalysator, kendt som et Fischer-carbenkompleks, fungerer godt, men skal bruges i store mængder. Syntesen af ​​en Fischer-carben-katalysator, der virker i små mængder, var målet med forskerholdets undersøgelse.

"Vores nye katalytiske system kan generere Fischer-carben-komplekser fra organosiliciumforbindelser, som er ikke-toksiske," forklarer Tetsuya Inagaki, hovedforfatter af undersøgelsen. "Hvad mere er, var vi i stand til at isolere og karakterisere et nøglemellemprodukt:et siloxycarben-palladium-kompleks."

I modsætning til tidligere Fischer-carben syntetiske protokoller resulterer processen ikke i giftigt kromaffald og kræver ikke fotobestråling. Reaktionen forløber kun i et trin, er operationelt ligetil og kræver kun en lille mængde katalysator. Forskerne brugte det til at forberede stilladset af thienamycin-antibiotikumet med 94 % udbytte.

"Vi er begejstrede, fordi vores forskning vil hjælpe med at syntetisere Fischer-carben-katalysatorer, som ellers er svære at isolere, og give adgang til strukturelt komplicerede beta-lactam-byggeblokke i en reaktionsbeholder," siger Mamoru Tobisu, seniorforfatter. "Vi ser frem til at anvende vores reaktionsprotokol på andre klasser af syntetiske mål."

Dette arbejde er et vigtigt skridt fremad i at forenkle syntesen af ​​beta-lactamer, det mest almindelige molekylære stillads af antibiotika. Fordi den syntetiske protokol er enkel og minimalt giftig, bør anvendelser til yderligere kemiske transformationer være ligetil.

Flere oplysninger: Tetsuya Inagaki et al., Katalytisk syntese af β-lactamderivater ved carbonylativ cycloaddition af acylsilaner med iminer via et palladium Fischer-carben-mellemprodukt, Naturkatalyse (2024). DOI:10.1038/s41929-023-01081-5

Journaloplysninger: Naturkatalyse

Leveret af Osaka University