En ny tilgang kan adressere antibiotikaresistens over for Mycobacterium abcessus

Forskere på St. Jude Children's Research Hospital er i gang med at tackle Mycobacterium abscessus (Mab) antibiotikaresistens. Dette naturligt antibiotika-resistente patogen bliver mere udbredt, hvilket understreger det presserende behov for nye terapeutiske midler. For at løse dette har forskerne designet nye versioner af lægemidlet spectinomycin, der overvinder efflux, den vigtigste mekanisme, der driver resistens. Værket er udgivet i Proceedings of the National Academy of Science .

Mab-infektioner findes i stigende grad i sundhedsvæsenet. Sådanne infektioner kan være farlige for patienter med kompromitteret lungefunktion, såsom i cystisk fibrose, eller som er immunologisk kompromitteret, såsom i børnekræft. Disse infektioner behandles med lange antibiotikakure og kan resultere i dårlige resultater.

Fremkomsten af ​​Mab og andre lignende patogener udgør en voksende og dybt bekymrende trussel mod folkesundheden, fordi der er få effektive terapeutiske muligheder og en begrænset lægemiddeludviklingspipeline.

"Vi kemikere er i et kapløb mod patogenerne. Vi laver stærkere antibiotika, og patogenerne bliver mere resistente," siger den tilsvarende forfatter Richard Lee, Ph.D., St. Jude Department of Chemical Biology and Therapeutics.

Forskere ved St. Jude modificerede det naturligt forekommende antibiotikum spectinomycin for at skabe analoger, sammenlignelige, men strukturelt forskellige N-ethylen-bundne aminomethyl-spectinomyciner (eAmSPC'er). Disse syntetisk fremstillede eAmSPC'er er op til 64 gange mere potente mod Mab end standard spectinomycin.

"Ved at omstrukturere molekylet gennem strukturbaseret lægemiddeldesign har vi og vores samarbejdspartnere tilpasset antibiotikaen for at øge dens aktivitet," tilføjede Lee.

Overvinding af efflux for at lave et mere effektivt antibiotikum

Gennem deres arbejde afslørede forskerne den virkningsmekanisme, hvormed eAmSPC'er er mere effektive:de omgår efflux. Efflux er den proces, som celler bruger til at slippe af med et lægemiddel - forestil dig at pumpe vand ud af en oversvømmet kælder - og er en væsentlig mekanisme, hvorved celler bliver resistente over for terapi.

N-ethylenbindingsstrukturen af ​​eAmSPC'erne spiller en kritisk rolle i, hvordan forbindelserne undgår efflux, hvilket tyder på, at længere bindinger ændrer, hvordan forbindelsen pumpes ud af cellen. Dette flytter i sidste ende balancen mod højere koncentrationer af eAmSPC i cellen og øger dermed den antimikrobielle effektivitet.

"I løbet af de sidste to årtier har vi set en massiv stigning i antallet af infektioner forårsaget af ikke-tuberkuløse mykobakterier som Mab," sagde co-first forfatter Gregory Phelps, PharmD, St. Jude Graduate School of Biomedical Sciences. "Vi havde et sted at starte med dette naturligt forekommende antibiotikum, som vi gennem modifikation har gjort meget mere effektivt mod dette klinisk relevante patogen."

Forskerne fandt også ud af, at eAmSPC'er fungerer godt sammen med forskellige klasser af antibiotika, der bruges til at behandle Mab og bevarer deres aktivitet mod andre mycobakterielle stammer. Dette arbejde viser, at eAmSPC'er bør undersøges og udvikles yderligere, fordi når spørgsmål om tolerabilitet og sikkerhed er behandlet, kan disse forbindelser blive næste generations terapeutika.

"Det er udfordrende at tiltrække medicinalvirksomheder til at udvikle nye antibiotika af flere økonomiske årsager," sagde Phelps. "Hvis vi kan booste lægemiddelpipelinen mod denne svære at behandle bakterier, kan vi potentielt gøre en forskel for patienter som dem, vi har her på St. Jude, som i stigende grad står over for begrænsede eller ingen terapeutiske muligheder."

Flere oplysninger: Gregory A. Phelps et al., Development of 2nd generation aminomethyl spectinomycins that overvinde native efflux in Mycobacterium abscessus, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI:10.1073/pnas.2314101120

Journaloplysninger: Proceedings of the National Academy of Sciences

Leveret af St. Jude Children's Research Hospital