Forskere finder potente kemiske midler, der kan forhindre kræftmetastaser

For nylig, et forskerhold ledet af Maurizio Pellecchia ved University of California, Riverside, opdaget en måde, hvorpå kemoterapi-lægemidlet paclitaxel kan målrette migrering, eller cirkulerer, kræftceller, som er ansvarlige for udviklingen af ​​tumormetastaser.

Holdet havde succes med at få stoffet til piggyback på 123B9, et middel, de udtænkte til at målrette mod et onkogen kaldet EphA2 (ephrin type-A-receptor 2). EphA2 spreder kræft ved at tillade maligne celler at migrere fra den primære tumor ind i cirkulationen og til sidst at klæbe til andre væv.

"Men den nøjagtige mekanisme, hvorved 123B9 binder til sit mål, forblev uhåndgribelig, hvilket hæmmede designet af endnu mere potente og effektive midler, " sagde Pellecchia.

For at imødekomme denne udfordring, holdet udledte først en ny og mere effektiv EphA2-målretningsagent, og efterfølgende, i samarbejde med Jikui Song, en lektor i biokemi ved UCR, bestemte den tredimensionelle struktur af dette middel i kompleks med det ligandbindende domæne af receptoren, og dermed give teamet mulighed for at se præcis, hvordan deres agent interagerer med EphA2. Dette gav teamet mulighed for yderligere at udlede nye agenter langt mere potente end 123B9.

"De strukturelle undersøgelser gav vigtige ledetråde til os om, hvordan vores agenter interagerer med EphA2 på atomniveau, " sagde Pellecchia, professor i biomedicinsk videnskab ved UCR's School of Medicine, som har Daniel Hays-stolen i kræftforskning. "Vi var således i stand til at ændre 123B9 omfattende, hvilket resulterede i flere formidlere, og i sidste ende i romanen, potent, og selektive midler 135H11 og 135H12."

Undersøgelsesresultater vises i ACS Kemisk Biologi .

Pellecchias team viste for et par måneder siden, at den foreløbige agent 123B9 fungerer bedst som en trojansk hest, når den kemisk konjugeres til kemoterapi, især ved at transportere paclitaxel til EphA2 udtrykt på cancerceller, til sidst dræber cellerne og reducerer metastase. Molekylerne 135H11 og 135H12, på den anden side, er i stand til potentielt at blokere EphA2 - de er cirka 100 gange mere kraftfulde end 123B9 - og tilbyder direkte terapeutiske applikationer selv uden lægemiddelkonjugering.

"Disse midler kan stadig bære et kemoterapilægemiddel til kræftcellen, men det behøver de ikke, selv er antimetastaserende og potente midler, "sagde Pellecchia, der fungerer som stiftende direktør for Center for Molecular and Translational Medicine ved UCR. "Når de binder sig til EphA2, de forårsager internalisering og nedbrydning af receptoren inde i cellen, dermed forhindrer kræftceller i at komme ind i cirkulationen og metastasere."

Forskerholdet testede 135H11/H12 på bugspytkirtelkræftceller og fandt, at disse udviste bemærkelsesværdige anti-migrations-/invasionsegenskaber, bekræfter Pellecchias centrale hypotese om, at sådanne midler kan bruges som nye og effektive terapeutika til behandling af cancermetastaser.

"Selv med forholdsvis lave koncentrationer af 135H11/H12, vi var i stand til at udslette EphA2 i bugspytkirtelcellelinjer, " sagde Pellecchia. "De fleste solide tumorer kræver EphA2, så disse midler har potentiale til anvendelse ud over kræft i bugspytkirtlen, såsom æggestokke, prostata, lunge, og brystkræft, samt melanom."

UCR Office of Technology Commercialization har indgivet en patentansøgning på teknologien.

"Vi søger aktivt investorer for at fremskynde at bringe disse potente agenter til klinikker, " sagde Pellecchia. "123B9 var i det væsentlige en prototypeagent og fungerede meget godt på forskningsniveau og til proof of concept-studier. Ved at designe og karakterisere de nye midler 135H11 og 135H12, vi har flyttet disse undersøgelser meget tættere på lægemiddeludvikling."