En katalysator for elektronisk styret CH-funktionalisering

Chirik-gruppen ved Princeton Department of Chemistry afslører en af ​​de store udfordringer ved metalkatalyseret C-H-funktionalisering med en ny metode, der bruger en koboltkatalysator til at differentiere mellem bindinger i fluoroarener og funktionaliserer dem baseret på deres iboende elektroniske egenskaber .

I et papir offentliggjort i denne uge i Science , viser forskere, at de er i stand til at omgå behovet for sterisk kontrol og styregrupper til at inducere koboltkatalyseret borylering, der er meta-selektiv.

Laboratoriets forskning viser en innovativ tilgang drevet af dyb indsigt i organometallisk kemi, som har været kernen i dets mission i over et årti. I dette tilfælde har Chirik Lab boret ned i, hvordan overgangsmetaller bryder C-H-bindinger, og afslørede en metode, der kunne have store konsekvenser for syntesen af ​​medicin, naturprodukter og materialer.

Og deres metode er hurtig - sammenlignelig i hastighed med dem, der er afhængige af iridium.

Forskningen er beskrevet i "Kinetisk og termodynamisk kontrol af C(sp ² )–H Activation Enable Site-Selective Borylation," af hovedforfatter Jose Roque, en tidligere postdoc i Chirik Group; postdoc Alex Shimozono; og P.I. Paul Chirik, Edwards S. Sanford professor i kemi og tidligere laboratoriemedlemmer Tyler Pabst, Gabriele Hierlmeier og Paul Peterson.

'Virkelig hurtig, virkelig selektiv'

"Kemister har i årtier sagt, lad os vende syntetisk kemi på hovedet og gøre C-H-bindingen til en reaktiv del af molekylet. Det ville være utroligt vigtigt for lægemiddelopdagelse for den farmaceutiske industri eller for fremstilling af materialer," sagde Chirik.

"En af måderne, vi gør dette på, kaldes C–H-borylering, hvor du omdanner C–H-bindingen til noget andet, til en carbon–bor-binding. At dreje C–H til C–B er en gateway til stor kemi. "

Benzenringe er højt repræsenterede motiver i medicinsk kemi. Men kemikere er afhængige af traditionelle tilgange til at funktionalisere dem. Chirik Group udvikler nye metoder, der får adgang til mindre udforskede ruter.

"Forestil dig, at du har en benzenring, og den har en substituent på den," tilføjede Chikik. "Sitet ved siden af ​​kaldes ortho, den ved siden af ​​kaldes meta, og den modsatte kaldes para. Meta C–H-bindingen er den sværeste at gøre selektivt. Det er, hvad Jose har gjort her med en kobolt katalysator, og ingen har gjort det før."

"Han har lavet en koboltkatalysator, der er virkelig hurtig og virkelig selektiv."

Roque, nu assisterende professor i Princetons Department of Chemistry, sagde, at rationelt design var kernen i deres løsning.

"Vi begyndte at få et glimt af den høje aktivitet for CH-aktivering tidligt under vores støkiometriske undersøgelser," sagde Roque. "Katalysatoren aktiverede hurtigt C-H-bindingerne af aromatiske opløsningsmidler ved stuetemperatur. For at isolere katalysatoren var vi nødt til at undgå at håndtere katalysatoren i aromatiske opløsningsmidler," tilføjede han.

"Vi designede en elektronisk rig, men sterisk tilgængelig pincer-ligand, som vi stillede – baseret på nogle tidligere indsigter fra vores laboratorium samt nogle grundlæggende organometalliske principper – ville føre til en mere aktiv katalysator."

"Og det har den."

Et laboratoriemål siden 2014

Avanceret borylering bruger iridium som en katalysator til sterisk drevet CH-funktionalisering. Det er meget reaktivt, og det er hurtigt. Men hvis du har et molekyle med mange C-H-bindinger, formår iridiumkatalysatorer ikke selektivt at funktionalisere den ønskede binding.

Som følge heraf har medicinalvirksomheder appelleret til et alternativ med mere selektivitet. Og de har søgt det blandt første række overgangsmetaller som kobolt og jern, som er billigere og mere bæredygtige end iridium.

Siden deres første papir om CH-borylering i 2014, har Chirik Lab formuleret konceptet med elektronisk styret CH-aktivering som et svar på denne udfordring. Deres idé er at skelne mellem CH-bindinger baseret på elektroniske egenskaber for at funktionalisere dem. Disse egenskaber afspejles i metal-carbon-bindingsstyrken. Med katalysatoren designet i denne forskning kan kemikere ramme den valgte binding og kun den valgte binding ved at udnytte disse forskellige styrker.

Men de afslørede et andet resultat, der gør deres metode fordelagtig:stedets selektivitet kan skiftes ved at udnytte de kinetiske eller termodynamiske præferencer for CH-aktivering. Denne selektivitetsskifte kan opnås ved at vælge et reagens frem for et andet, en proces, der er lige så strømlinet, som den er omkostningseffektiv.

"Site-selektiv meta-til-fluor funktionalisering var en stor udfordring. Vi gjorde nogle store fremskridt hen imod det med denne forskning og udvidede kemien til at omfatte andre substratklasser ud over fluoroarener," sagde Roque. "Men som en funktion af at studere første række metaller, fandt vi også ud af, hej, vi kan ændre selektiviteten."

Tilføjede Chirik, "For mig er dette et kæmpe koncept inden for CH-funktionalisering. Nu kan vi se på metal-carbon-bindingsstyrker og forudsige, hvor tingene vil gå. Dette åbner en helt ny mulighed. Vi vil være i stand til at gøre ting, som iridium ikke gør."

Shimozono kom til projektet sent i spillet, efter at Roque allerede havde opdaget den afgørende katalysator. Hans rolle vil blive uddybet i de kommende måneder, da han søger nye fremskridt inden for borylering.

"Jose's katalysator er banebrydende. Normalt kræves der en helt anden katalysator for at ændre site-selektiviteten," sagde Shimozono. "I modsætning til dette dogme demonstrerede Jose det ved at bruge B₂ Pin₂ da borkilden giver meta-selektiv kemi, mens der bruges HBPin, da borkilden giver ortho-selektiv borylering ved brug af den samme ^iPr ACNCCo-katalysator.

"Generelt, jo flere metoder vi har til at installere grupper på specifikke steder i molekyler, jo bedre. Dette giver farmaceutiske kemikere flere værktøjer til at fremstille og opdage medicin mere effektivt."

Flere oplysninger: Jose B. Roque et al., Kinetisk og termodynamisk kontrol af C(sp2)-H-aktivering muliggør stedselektiv borylering, Science (2023). DOI:10.1126/science.adj6527. www.science.org/doi/10.1126/science.adj6527

Journaloplysninger: Videnskab

Leveret af Princeton University