Vinigrol målretter proteindisulfide-isomerase for at blokere inflammatorisk respons, viser undersøgelse

Forskere ledet af prof. Wang Lei fra Institut for Biofysik ved det kinesiske videnskabsakademi (CAS) og deres samarbejdspartnere har identificeret det direkte mål for vinigrol som proteindisulfide-isomerase (PDI) på cellemembranen. Vinigrol aktiverer ADAM17-protease ved at hæmme PDI og fører derefter til udskillelse af immunreceptorer TNFR1 og modvirker derved TNF-α-signaleringen.

Undersøgelsen blev offentliggjort i Cell Chemical Biology den 31. oktober.

Naturproduktet (–)-vinigrol har en bred vifte af biologiske aktiviteter, såsom anti-hypertension, hæmning af blodpladeaggregation osv. Vinigrol kan modvirke tumornekrosefaktor α (TNF-α) signalering.

I betragtning af den centrale rolle af signaltransduktionsvejen medieret af TNF-α og dens receptor TNFR1 i patogenesen af ​​autoimmune sygdomme, er udviklingen af ​​nye potente og selektive små molekyle-hæmmere af TNF-α-signalering vigtig for behandlingen af ​​reumatoid arthritis.

Forskerholdet designede og syntetiserede en bioaktiv fotoaffinitets lille molekyle-probe og kombinerede den med aktivitetsbaseret proteinprofileringsteknologi for at finde ud af, at PDI kan være vinigrols proteinmål. Det er værd at bemærke, at de fysiologiske processer, som PDI er involveret i (såsom HIV-invasion, blodpladeaggregation) er stærkt relateret til vinigrols biologiske aktivitet.

Forskerne udførte efterfølgende målverifikation og mekanismeundersøgelser, der viste, at vinigrol binder til b'-domænet af PDI og hæmmer dets forskellige aktiviteter, herunder reduktion, oxidation, isomerisering og molekylær chaperon. På cellulært niveau, svarende til rapporterede PDI-hæmmere og PDI-antistoffer, kan vinigrol hæmme TNF-α-induceret celledød, øge proteaseaktiviteten af ​​ADAM17 og inducere spaltningen af ​​TNFR1.

I den kollagen-inducerede rheumatoid arthritis musemodel kan vinigrol effektivt reducere gigtscore og ledskader ved at inducere TNFR1-udskillelse.

Denne undersøgelse viser, at målretning af PDI-ADAM17-signalmodulet for at regulere udskillelsen af ​​cytokinreceptorer er en potentiel strategi til behandling af autoimmune sygdomme, herunder leddegigt.

Flere oplysninger: Yinhua Zhu et al., Fotoaffinitetsmærkning kombineret med proteomics identificerer PDI-ADAM17-modulet er målrettet af (−)-vinigrol for at inducere TNFR1-udskillelse og lindre reumatoid arthritis hos mus, Cell Chemical Biology (2023). DOI:10.1016/j.chembiol.2023.10.003

Journaloplysninger: Cellekemisk biologi

Leveret af Chinese Academy of Sciences