Forskere opdager nøglen til en potentiel naturlig kræftbehandlingsstyrke

Tiancimycin A udvikles som en del af en kræft-målrettet antistofterapi. Disse typer af kombinerede antistof-lægemidler repræsenterer en hastigt voksende ny tilgang til bekæmpelse af kræft. Men et kritisk skridt til at bruge tiancimycin A som et antistofs nyttelast er at tjene nok til at studere det i større skala. Det viste sig at være udfordrende.

"Selv efter at vi identificerede gener, der er ansvarlige for at kode for tiancimycin A, kunne flere af de trin, der kræves for at syntetisere det, ikke forudsiges," sagde Gui. "De to enzymer, der er beskrevet i den aktuelle undersøgelse, er meget usædvanlige."

Tiancimycin A blev først fundet i en jordlevende bakterie, en type Streptomyces fra stammesamlingen på Natural Products Discovery Center. For at lave sit kraftfulde kemiske våben måtte organismen løse et problem. Det måtte på en eller anden måde bryde tre meget stabile carbon-carbon-bindinger og erstatte dem med mere reaktive carbon-oxygen-bindinger. I lang tid kunne forskerne ikke forstå, hvordan bakterierne klarede den bedrift.

At knække mysteriet involverede at finde andre tiancimycin A-lignende naturlige produktproducerende bakterier blandt instituttets Natural Products Discovery Center-samling af 125.000 bakteriestammer og analysere deres genomer for at søge efter de evolutionære hints.

Den historiske samling havde længe været anbragt i en medicinalvirksomheds kælder, indsamlet gennem årtier efter opdagelsen af ​​penicillin i det videnskabelige samfunds håbefulde hastværk efter at finde det næste store antibiotikum. Samlingen genererede adskillige historisk vigtige lægemidler gennem årene, herunder tuberkuloseantibiotikum streptomycin og organtransplantationslægemidlet sirolimus. Men størstedelen af ​​samlingens frysetørrede bakteriestammer havde hvilet i deres hætteglas, uudforsket.

I 2018 vandt Shen en konkurrence om samlingen, så den kunne undersøges fuldt ud i et akademisk miljø, hvor den ville være åben for videnskab. Hans team udvikler nu måder at studere stammerne på, læse deres genomer og deponere informationen i en søgbar database, som det videnskabelige samfund kan få adgang til.

Moderne genomsekventerings- og bioinformatikteknikker beviser, at der kan være så mange som 30 interessante genklynger i hver bakteriestamme, de studerer, og mange af dem koder for naturlige produkter, der aldrig tidligere er dokumenteret af videnskabsmænd, sagde Shen, som er medlem af UF Sundhedskræftcenter.

Opdagelsen af ​​de nye cofaktorløse enzymer er kun det seneste eksempel på de kemiske rigdomme, der ligger i Wertheim UF Scripps Institutes samling, sagde Shen. Deres opdagelse har udløst ny begejstring for yderligere at undersøge årsagerne til, at den unikke kemi udviklede sig, og hvordan den kan vise sig nyttig.

"Denne publikation understreger, hvor mange overraskelser naturen stadig har for os," sagde Shen, "den kan lære os meget om grundlæggende kemi og biologi og give os de værktøjer og inspiration, vi har brug for til at omsætte laboratoriefund til medicin, der påvirker samfundet og adresserer mange problemer, som menneskeheden står over for."

Ud over Shen, Gui og Kalkreuter inkluderer forfatterne af undersøgelsen, "Cofaktorløse oxygenaser guide anthraquinon-fusioneret enediyne biosyntese," Yu-Chen Liu, Ph.D.; Gengnan Li, Ph.D.; Andrew D. Steele, Ph.D.; Dong Yang, Ph.D. fra Wertheim UF Scripps Institute og Changsoo Chang, Ph.D., fra Argonne National Laboratory.

Flere oplysninger: Chun Gui et al., Kofaktorløse oxygenaser styrer anthraquinon-fusioneret endiyne-biosyntese, Nature Chemical Biology (2023). DOI:10.1038/s41589-023-01476-2

Journaloplysninger: Kemisk naturbiologi

Leveret af University of Florida