Kemikere gør gennembrud i lægemiddelopdagelseskemi:To metoder til at erstatte kulstof med et nitrogenatom i et molekyle

Hvis du i årevis spurgte de mennesker, der arbejder på at skabe nye farmaceutiske lægemidler, hvad de ønskede sig, ville øverst på deres lister være en måde at nemt erstatte et kulstofatom med et nitrogenatom i et molekyle.

Men to undersøgelser fra kemikere ved University of Chicago, offentliggjort i Science og Natur , tilbyde to nye metoder til at imødekomme dette ønske. Resultaterne kunne gøre det lettere at udvikle nye lægemidler.

"Dette er det store problem, som jeg startede mit laboratorium for at prøve at løse," sagde Mark Levin, lektor i kemi og seniorforfatter på begge papirer. "Vi har ikke løst det helt, men vi har taget to virkelig store bidder ud af problemet, og disse fund lægger et klart grundlag for fremtiden."

Kropsbytte

I kemi kan et enkelt atom gøre en enorm forskel i et molekyle. Skift et kulstofatom ud med et nitrogenatom, og den måde, lægemiddelmolekylet interagerer med sit mål på, kan ændre sig dramatisk. Det kan for eksempel gøre stoffet lettere at komme til hjernen, eller mindre tilbøjelige til at gribe fat i de forkerte proteiner på vej. Så når forskere skaber nye farmaceutiske lægemidler, vil de ofte prøve at bytte et bestemt atom ud.

Problemet er, at dette er meget lettere sagt end gjort. For at bygge et molekyle skal du gå trin for trin. Hvis du når til slutningen, men derefter begynder at teste og tror, ​​at stoffet måske virker bedre, hvis du kun ændrede ét atom, skal du gå tilbage til begyndelsen og genopfinde hele processen.

"Der er en cost-benefit-analyse, der spiller ind. Er det det værd at starte forfra? Eller går du bare med det, du har?" forklarede Tyler Pearson, en postdoc-forsker, som er den første forfatter på et af undersøgelserne.

Levins laboratorium søger at finde nye måder at foretage små ændringer på skelettet af et molekyle uden at gå tilbage til startlinjen.

I dette tilfælde ønskede de at finde en måde at udskifte et carbonatom med et nitrogenatom - en specifik swap, der forekommer ekstremt hyppigt i farmaceutisk kemi.

Men de eksisterende metoder til at gøre dette har begrænset succes. "Du kan ved et uheld slette det forkerte kulstof i molekylet, og dette får resten af ​​molekylet til at skifte," sagde Jisoo Woo, en kandidatstuderende og den første forfatter på den anden undersøgelse. "Dette kan have en enorm indflydelse på, hvor godt det endelige molekyle virker."

Det samme princip, der gør det potentielt meget nyttigt at ændre et atom, har også sin bagside:Hvis reaktionen har blot én utilsigtet bivirkning ved at flytte et andet atom, kan molekylet blive ubrugeligt til det tilsigtede formål.

Laboratoriet fandt på to forskellige, komplementære måder at gribe problemet an på.

Fjern den rigtige

En tilgang, skitseret i et papir i Nature ledet af kandidatstuderende Jisoo Woo, arbejder på molekyler, der allerede har et nitrogenatom i nærheden i strukturen. Den nye metode spalter ringen af ​​atomer ved hjælp af ozon og bruger derefter det første nitrogenmolekyle til at "lede" det andet ind.

Den anden tilgang, beskrevet i en artikel i Science ledet af Pearson, arbejder på molekyler, der ikke allerede har et nitrogenatom. Det kan simpelthen fjerne ét kulstofatom – det rigtige – og erstatte det med et nitrogenatom.

Ingen af ​​metoderne er perfekte endnu, sagde forskerne. Men de tilbyder en vej frem, hvor ingen tidligere har eksisteret.

Levin sagde, at teknikkerne er nyttige, fordi de er tættere på linje med, hvordan folk tænker, når de udvikler nye lægemidler. "Det er lidt ligesom at skrive på en computer i stedet for en skrivemaskine," sagde han. "Det er meget nemmere på en computer, fordi det lader dig skrive, som du tænker, hvilket ikke altid er lineært."

Forskerne påpegede, at begge løsninger involverede en smule serendipity og opfindelse.

"For mig er dette et godt eksempel på den kreativitet, du har brug for for at skabe gennembrud inden for kemi," sagde Levin. "I begge havde vi hændelser, der gav os et glimt af noget usædvanligt, og som gav os et fodfæste, vi kunne arbejde ud fra."

Flere oplysninger: Jisoo Woo et al, kulstof-til-nitrogen enkeltatomtransmutation af azaarener, Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06613-4

Tyler J. Pearson et al., Aromatic nitrogen scanning by ipso-selektiv nitrene internalization, Science (2023). DOI:10.1126/science.adj5331

Journaloplysninger: Natur , Videnskab

Leveret af University of Chicago