Nyløst struktur afslører, hvordan celler modstår iltskader

Forskere har løst strukturen på atomniveau, der fungerer som en sikkerhedsafbryder i celler for at forhindre iltskader, og deres resultater afslører nye detaljer om, hvordan antioxidanter forsvarer sig mod oxidativt stress.

Resultaterne, rapporteret i tidsskriftet Nature Chemical Biology, åbner døren til at skabe mere effektive antioxidantterapier til at bekæmpe neurodegenerative sygdomme, kræft og aldringsrelaterede lidelser, siger forskerne.

"I årtier har vi stolet på forestillingen om, at antioxidanter generelt fungerer som frie radikaler," siger seniorforfatter Jianhua Zhang, PhD, professor og formand for Institut for Fysiologi ved University of Kentucky College of Medicine. "Vores undersøgelse afslører en helt ny mekanisme for, hvordan antioxidanter kan virke, som vil guide os til at udvikle mere potente terapeutiske midler til antioxidant-baserede terapier."

Frie radikaler, også kendt som reactive oxygen species (ROS), er naturlige biprodukter af cellulær metabolisme. En overflod af ROS kan dog forårsage oxidativ stress, skade DNA, proteiner og lipider og bidrage til en række sygdomme. Af den grund anvender celler forskellige antioxidantforsvarsmekanismer for at beskytte mod oxidativ skade.

Zhangs team fokuserede på en nøglespiller inden for antioxidantforsvar kendt som peroxiredoxin 6 (Prx6), et antioxidantenzym, der har vist et stort potentiale som et terapeutisk mål for neurodegenerative tilstande såsom Alzheimers og Parkinsons sygdomme. Selvom dens betydning er klar, er mekanismen, hvormed Prx6 bekæmper oxidativ stress, forblevet uhåndgribelig.

For at opklare dette mysterium brugte forskerne en kombination af avancerede biokemiske og biofysiske teknikker, herunder røntgenkrystallografi, til at bestemme den præcise molekylære arkitektur af Prx6. Den højopløselige struktur afslørede, at Prx6 ikke fungerer som en traditionel frie radikal-fjerner, som tidligere antaget. I stedet fungerer den som en molekylær gatekeeper, der danner et skjold, der fysisk opsnapper og blokerer den skadelige ROS fra at angribe cellulære mål.

Undersøgelsen tilbyder et nyt koncept for "molekylær afskærmning" som en særskilt mekanisme til antioxidantforsvar. Det er et væsentligt paradigmeskift fra den traditionelle forestilling om frie radikaler og fremhæver vigtigheden af ​​rumlig og tidsmæssig regulering af ROS i celler, siger Zhang.

Holdet afslørede også en regulatorisk switch i Prx6-strukturen, som forklarer, hvordan den kan aktiveres som reaktion på oxidativ stress. Denne opdagelse åbner nye veje til at designe små molekyle-aktivatorer af Prx6, som potentielt kan forbedre cellulært antioxidantforsvar og afbøde oxidativ skade under sygdomstilstande.

"Dette arbejde giver et solidt grundlag for det rationelle design og udvikling af nye terapeutiske strategier, der sigter mod at øge antioxidantforsvaret og behandle sygdomme forbundet med oxidativt stress," siger Zhang.