DNA nanorobot udløser målrettede terapeutiske reaktioner

Forskere ved Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering ved Harvard University har udviklet en robot-enhed lavet af DNA, der potentielt kan opsøge specifikke cellemål inden for en kompleks blanding af celletyper og levere vigtige molekylære instruktioner, såsom at bede kræftceller om at selvdestruere. Inspireret af mekanikken i kroppens eget immunsystem, teknologien kan en dag blive brugt til at programmere immunresponser til behandling af forskellige sygdomme. Forskningsresultaterne vises i dag i Videnskab .

Ved at bruge DNA-origami-metoden, hvor komplekse tredimensionelle former og objekter er konstrueret ved at folde DNA-strenge, Shawn Douglas, Ph.D., en Wyss Technology Development Fellow, og Ido Bachelet, Ph.D., en tidligere Wyss Postdoc-stipendiat, som nu er adjunkt ved Det Biovidenskabelige Fakultet og Nano-Center ved Bar-Ilan University i Israel, skabt en robot i nanostørrelse i form af en åben tønde, hvis to halvdele er forbundet med et hængsel. DNA-tønden, der fungerer som en beholder, holdes lukket af specielle DNA-låse, der kan genkende og opsøge kombinationer af celleoverfladeproteiner, herunder sygdomsmarkører. Når låsene finder deres mål, de omkonfigurerer, får de to halvdele af tønden til at åbne sig og blotlægge dens indhold, eller nyttelast. Containeren kan rumme forskellige typer nyttelast, herunder specifikke molekyler med kodede instruktioner, der kan interagere med specifikke celleoverfladesignalerende receptorer.

Douglas og Bachelet brugte dette system til at levere instruktioner, som var kodet i antistoffragmenter, til to forskellige typer kræftceller - leukæmi og lymfom. I hvert tilfælde, beskeden til cellen var at aktivere dens "selvmordskontakt" - en standardfunktion, der gør det muligt at eliminere ældning eller unormale celler. Og da leukæmi og lymfomceller taler forskellige sprog, beskederne blev skrevet i forskellige antistofkombinationer.

Denne programmerbare nanoterapeutiske tilgang var modelleret på kroppens eget immunsystem, hvor hvide blodlegemer patruljerer blodbanen for eventuelle tegn på problemer. Disse infektionsbekæmpere er i stand til at skærpe ind på specifikke celler i nød, binde sig til dem, og sende forståelige signaler til dem for selvdestruktion. DNA nanorobotten emulerer dette niveau af specificitet gennem brug af modulære komponenter, hvori forskellige hængsler og molekylære beskeder kan skiftes ind og ud af det underliggende leveringssystem, meget som forskellige motorer og dæk kan placeres på samme chassis. Den programmerbare kraft af denne type modularitet betyder, at systemet har potentialet til en dag at blive brugt til at behandle en række forskellige sygdomme.

"Vi kan endelig integrere sansning og logiske computerfunktioner via komplekse, dog forudsigelig, nanostrukturer - nogle af de første hybrider af strukturelt DNA, antistoffer, aptamerer og metalatomklynger – rettet mod nyttige, meget specifik målretning af humane kræftformer og T-celler, " sagde George Church, Ph.D., et Wyss kernefakultetsmedlem og professor i genetik ved Harvard Medical School, hvem er hovedefterforsker på projektet.

Fordi DNA er et naturligt biokompatibelt og bionedbrydeligt materiale, DNA-nanoteknologi er bredt anerkendt for sit potentiale som en leveringsmekanisme for lægemidler og molekylære signaler. Men der har været betydelige udfordringer i forbindelse med implementeringen, såsom hvilken type struktur, der skal oprettes; hvordan man åbner, tæt, og genåbn den struktur for at indsætte, transportere, og levere en nyttelast; og hvordan man programmerer denne type robotter i nanoskala.

Ved at kombinere flere nye elementer for første gang, det nye system repræsenterer et betydeligt fremskridt med hensyn til at overvinde disse implementeringshindringer. For eksempel, fordi den tøndeformede struktur ikke har top- eller bundlåg, nyttelasterne kan læsses fra siden i et enkelt trin – uden først at skulle åbne strukturen og derefter lukke den igen. Også, mens andre systemer bruger frigivelsesmekanismer, der reagerer på DNA eller RNA, den nye mekanisme, der bruges her, reagerer på proteiner, som er mere almindeligt forekommende på celleoverflader og i høj grad er ansvarlige for transmembran signalering i celler. Endelig, dette er det første DNA-origami-baserede system, der bruger antistoffragmenter til at formidle molekylære budskaber - en funktion, der tilbyder en kontrolleret og programmerbar måde at replikere et immunrespons eller udvikle nye typer målrettede terapier.

"Dette arbejde repræsenterer et stort gennembrud inden for nanobioteknologi, da det demonstrerer evnen til at udnytte de seneste fremskridt inden for DNA-origami, som er banebrydende af forskere over hele verden, inklusive Wyss Institutes egen William Shih, at møde en udfordring i den virkelige verden, nemlig at dræbe kræftceller med høj specificitet, " sagde Wyss Institutes stiftende direktør, Donald Ingber, M.D., Ph.D. Ingber er også Judah Folkman-professor i vaskulær biologi ved Harvard Medical School og Vascular Biology Program på Children's Hospital Boston, og professor i bioingeniør ved Harvard's School of Engineering and Applied Sciences. "Dette fokus på at oversætte teknologier fra laboratoriet til transformative produkter og terapier er, hvad Wyss Institute handler om."