Nasty nanoinjektorer udgør et nyt mål for antibiotikaforskning

Hvis du nogensinde har lidt madforgiftning fra en bakterie som Shigella eller Salmonella, så har dine celler været på modtagersiden af ​​"nanoinjektorer" - mikroskopiske spidser lavet af proteiner, hvorigennem patogener udskiller effektorproteiner til menneskelige værtsceller, forårsager infektion.

Mange bakterier bruger nanoinjektorer til at inficere millioner af mennesker rundt om i verden hvert år.

I dag, Roberto De Guzman, lektor i molekylær biovidenskab ved University of Kansas, leder en forskergruppe, der vurderer potentialet af nanoinjektorer som mål for en ny klasse af antibiotika. Deres arbejde er finansieret af en femårig, 1,8 millioner dollars tilskud fra National Institute of Allergy and Infectious Diseases, en del af National Institutes of Health.

"Denne bevilling vil støtte vores undersøgelser om at belyse, hvordan bakterielle nanoinjektorer er samlet, " sagde De Guzman. "Nanoinjektorer er proteinmaskineri, der bruges af bakterielle patogener til at injicere virulensproteiner i humane celler for at forårsage infektionssygdomme. De er i nanoskala af størrelse - de ligner nåle, og bakterier bruger dem til at injicere virulensproteiner i værtsceller - så jeg kaldte dem nanoinjektorer. I mikrobiologi, de er kendt som en del af type III sekretionssystemet, et proteinleveringsmaskineri."

KU-forskeren sagde, at nanoinjektorer er unikke for patogene bakterier og er absolut nødvendige for smitteevne. De fleste mennesker har hørt om sygdomme forårsaget af bakterielle patogener, der anvender nanoinjektorer - hvoraf flere har ændret forløbet af den menneskelige oplevelse til det værre.

"Eksempler er Yersinia pestis, som forårsagede den sorte død i Europa og ændrede verdenshistorien, " sagde De Guzman. "Også, Pseudomonas aeruginosa, den største årsag til dødelighed blandt patienter med cystisk fibrose og en væsentlig kilde til sekundære hospitalsinfektioner, og klamydia, en vigtig kilde til bakteriel seksuelt overført sygdom."

Fordi et stigende antal patogener har udviklet stammer, der ikke er påvirket af antibiotika, der nu er på markedet, De Guzman sagde, at nye tilgange til lægemiddeludvikling er nødvendige - og nanoinjektorer kunne udgøre et værdifuldt mål.

"Problemet er, at alle disse patogener har udviklet resistens over for nuværende antibiotika, " sagde han. "Videre, antibiotika er ikke så rentable som andre lægemidler, så medicinalvirksomheder har afvist at udvikle dem. Derfor, der er mangel på nye antibiotika i pipelinen. Vi venter en perfekt storm, når antibiotikaalderen ikke længere er sikret."

En vigtig faktor i, at NIH tildeler dette tilskud til KU, er et kernemagnetisk resonans- eller NMR-spektrometer på $1,9 millioner - i det væsentlige en enorm magnet - som universitetet købte i 2004 gennem en obligation godkendt af Kansas-lovgivningen.

"Vi har det kritiske instrument, der er nødvendigt for denne forskning, " sagde De Guzman. "Dette er min anden store NIH-bevilling, plus de øvrige tilskud modtaget af KU, der er afhængige af NMR-magneten. Jeg tror, ​​at Kansas fik mange gange deres penge værd på den investering."

Ved hjælp af NMR-spektrometer, De Guzman og hans team håber på bedre at forstå de biologiske processer, der skaber nanoinjektorer.

"Nanoinjektorer er samlet af omkring 20 forskellige typer proteiner, og dele deraf - som selve nålen og proteiner forbundet med nålen - er overfladeeksponerede, " sagde De Guzman. "Nanoinjektoren er samlet på præcis måde, hvor proteiner kommer sammen som tætsiddende legoklodser. En lille defekt kunne gøre det hele ubrugeligt for patogener, hvilket gør dem ikke-infektiøse."

Det endelige mål er at finde eller udvikle forbindelser, der fremmer sådanne defekter i nanoinjektorer, gør patogenerne uskadelige for mennesker.

"Min interesse er at forstå i atomare detaljer, hvordan nålen er samlet og udvide den viden til at udvikle lægemidler, der vil forstyrre samlingen af ​​nanoinjektorerne og derved forhindre patogener i at inficere deres værter, sagde De Guzman.