Nanopartikelindpakning leverer kemikalie, der stopper fedtopbygning i gnaverarterier

I hvad der kan være et stort spring fremad i jagten på nye behandlinger af den mest almindelige form for hjerte-kar-sygdom, forskere ved Johns Hopkins rapporterer, at de har fundet en måde at standse og vende udviklingen af ​​åreforkalkning hos gnavere ved at fylde mikroskopiske nanopartikler med et kemikalie, der genopretter dyrenes evne til korrekt at håndtere kolesterol.

Kolesterol er et fedtstof, der tilstopper, stivner og forsnævrer blodkarrene, i høj grad mindsker deres evne til at levere blod til hjertemusklen og hjernen. Betingelsen, kendt som aterosklerotisk karsygdom, er den største årsag til hjerteanfald og slagtilfælde, der kræver omkring 2,6 millioner liv om året på verdensplan, ifølge Verdenssundhedsorganisationen.

En rapport om arbejdet, offentliggjort online i tidsskriftet Biomaterialer , bygger på nyere forskning fra det samme hold, der tidligere identificerede et fedt-og-sukker-molekyle kaldet GSL som hovedsynderen bag en række biologiske fejl, der påvirker kroppens evne til at bruge korrekt, transportere og rense sig selv for kar-tilstoppende kolesterol.

Den tidligere undersøgelse viste, at dyr, der festede sig med fedtholdige fødevarer, forblev fri for hjertesygdomme, hvis de blev forbehandlet med en menneskeskabt forbindelse, D-PDMP, som virker ved at blokere syntesen af ​​den drilagtige GSL.

Men kroppens naturlige tendens til hurtigt at nedbryde og rydde ud af D-PDMP var en stor hindring i bestræbelserne på at teste dets terapeutiske potentiale i større dyr og mennesker.

Den nyligt offentliggjorte rapport afslører, at forskerne ser ud til at have ryddet den forhindring ved at indkapsle D-PDMP i bittesmå molekyler, som optages hurtigere og bliver hængende i kroppen meget længere. I dette tilfælde, siger forskerne, deres eksperimenter viser, at når de er indkapslet på den måde, D-PDMPs styrke steg ti gange hos dyr fodret med den.

Mest påfaldende, holdet rapporterer, nanoversionen af ​​stoffet var potent nok til at standse udviklingen af ​​åreforkalkning. Derimod teamets tidligere forskning viste, at lægemidlet var effektivt til at forebygge åreforkalkning, men ikke stærkt nok til at stoppe sygdommen fra at udvikle sig. Måske, mest vigtigt, holdet siger, det nanopakkede lægemiddel forbedrede fysiologiske resultater blandt dyr med fortykkelse af hjertemuskulatur og pumpende dysfunktion, kendetegn ved fremskreden sygdom.

"Vores eksperimenter illustrerer klart, at selvom indhold er vigtigt, emballage kan lave eller bryde et lægemiddel, "siger hovedforsker Subroto Chatterjee, Ph.D., en professor i medicin og pædiatri ved Johns Hopkins University School of Medicine og en metabolismeekspert ved dets Heart and Vascular Institute. "I vores undersøgelse, den rigtige emballage forbedrede lægemidlets ydeevne og dets evne ikke blot til at forebygge sygdom, men også til at afbøde nogle af dets værste manifestationer. "

Den ekstra styrke, siger forskerne, stammer fra hurtig optagelse af forskellige væv og organer og fra den langsomme clearance af lægemidlets indkapslede form.

Holdet var i stand til at kortlægge og spore nanopartiklernes bevægelse inde i dyrenes kroppe ved at mærke dem med et radioaktivt sporstof, der lyste op på en CT-scanning.

Næste, at observere, hvor hurtigt kroppen nedbrød de nano-indpakkede og originale former for stoffet, forskere analyserede nyreprøver fra mus behandlet med begge former af forbindelsen. Nyrerne er det sidste stop på de fleste stoffers rejse inde i kroppen, lige før de renses gennem urinen. Nano -stoffet forblev i dyr meget længere, omkring 48 timer, sammenlignet med den frie form, som blev udskilt gennem nyrerne på cirka en time.

I yderligere forsøg, videnskabsmændene satte mus, der er genetisk disponerede for åreforkalkning, på en fedtfyldt diæt i flere måneder – længe nok til, at fedtet plak kan samle sig inde i deres blodkar. Efter et par måneder, en tredjedel af dyrene begyndte behandling med den nanopakkede forbindelse, en tredjedel med sin oprindelige version, mens resten fik placebo.

Mus behandlet med placebo viste høje niveauer af GSL - molekylet, der er ansvarligt for ændret kolesterolmetabolisme - og høje niveauer af dårligt kolesterol, eller LDL. De havde også farligt høje niveauer af oxideret LDL, en særlig skadelig type LDL dannet, når den støder på frie radikaler, og forhøjede triglycerider, en anden type plak-byggende fedt. Derimod dyr, der fik indkapslet D-PDMP, havde normale GSL- og kolesterolniveauer, ligesom dyr behandlet med fritflydende former af lægemidlet. Imidlertid, dyr behandlet med den fritflydende form af D-PDMP krævede 10 gange højere doser for at opnå GSL- og kolesterolniveauer observeret i mus givet den nano-indkapslede form af lægemidlet.

Da videnskabsmænd målte tykkelsen af ​​dyrenes aorta - kroppens største kar, der er ansvarlig for at transportere iltrigt blod fra hjertet til resten af ​​kroppen - observerede de markante forskelle mellem grupperne, de siger.

Aorta hos placebo-behandlede dyr var blevet tykkere med fedt- og calciumaflejringer. Mus behandlet med begge versioner af stoffet klarede sig bedre, men dyr, der fik den indkapslede form af lægemidlet, havde aortaer, der næsten ikke kunne skelnes fra aortaerne hos raske mus, der blev fodret med en almindelig diæt, ifølge forskere.

Mest påfaldende, de rapporterede, D-PDMP-behandling forbedrede hjertefunktionen hos mus med avancerede former for aterosklerotisk hjertesygdom, præget af fortykkelse af hjertemusklen og kompromitteret pumpeevne. Ultralydsbilleder afslørede, at både størrelse og pumpeevne blev forbedret hos dyr, der modtog behandling med lægemidlets indkapslede form, vender tilbage til nærliggende basislinjeniveauer. Imidlertid, mus, der fik ikke-indkapslet lægemiddel, krævede 10 gange højere doser for at opnå lignende fordele.

Højt kolesteroltal opstår, når kroppen får for meget af det fra mad, når den gør for meget ud af det alene, eller på grund af en defekt i kroppens evne til at færge det ind og ud af celler eller nedbryde det.

Nuværende kolesterolsænkende behandlinger virker enten ved at blokere kolesterolproduktionen eller ved at forhindre kroppen i at optage for meget af det. Men produktion og absorption er kun to trin i kolesterolcyklussen, Chatterjee siger, så der er hårdt brug for nye behandlinger, der forstyrrer andre fejl i denne cyklus. D-PDMP er en sådan behandlingskandidat, fordi den blokerer for syntesen af ​​GSL - masterregulatoren af ​​flere veje involveret i fejlagtig fedtstofskifte, siger Chatterjee.

Forskere siger, at deres næste skridt er at teste, hvordan stoffet klarer sig hos større pattedyr. Fordi nanopartiklerne, der bærer D-PDMP, er fremstillet af en almindelig afførende ingrediens og en naturligt forekommende sebacinsyre, forskere siger, at de er helt sikre for mennesker. D-PDMP, længe brugt i grundforskning til eksperimentelt at blokere og studere cellevækst og andre basale cellefunktioner, anses for sikkert hos dyr, men dets sikkerhedsprofil hos mennesker er ukendt, siger efterforskerne.