Nanopartikler, der bærer tre eller flere lægemidler, rummer potentiale for målrettet kræftbehandling

Nanopartikler tilbyder en lovende måde at levere kræftmedicin på en målrettet måde, hjælper med at dræbe tumorer og skåner samtidig sundt væv. Imidlertid, de fleste nanopartikler, der er blevet udviklet indtil videre, er begrænset til kun at bære et eller to lægemidler.

MIT-kemikere har nu vist, at de kan pakke tre eller flere lægemidler ind i en ny type nanopartikel, giver dem mulighed for at designe tilpassede kombinationsterapier til kræft. I forsøg med mus, forskerne viste, at partiklerne med succes kunne levere tre kemoterapilægemidler og formindske tumorer.

I samme undersøgelse, som optræder i 14. september-udgaven af Journal of the American Chemical Society , forskerne viste også, at når lægemidler leveres af nanopartikler, de virker ikke nødvendigvis ved den samme DNA-skadende mekanisme, som når de leveres i deres traditionelle form.

Det er vigtigt, fordi de fleste videnskabsmænd normalt antager, at nanopartikellægemidler virker på samme måde som de originale lægemidler, siger Jeremiah Johnson, Firmenichs karriereudviklingslektor i kemi og den seniorforfatter af papiret. Selvom nanopartikelversionen af ​​lægemidlet stadig dræber kræftceller, det er vigtigt at kende den underliggende virkningsmekanisme, når man vælger kombinationsterapi og søger regulatorisk godkendelse af nye lægemidler, han siger.

"Folk har en tendens til at tage det som en selvfølge, at når du putter et lægemiddel i en nanopartikel, er det det samme lægemiddel, bare i en nanopartikel, " siger Johnson. "Her, i samarbejde med Mike Hemann, vi udførte detaljeret karakterisering ved hjælp af en RNA-interferensanalyse, som Mike udviklede for at sikre, at lægemidlet stadig rammer det samme mål i cellen og gør alt, hvad det ville, hvis det ikke var i en nanopartikel."

Avisens hovedforfattere er Jonathan Barnes, en tidligere MIT postdoc; og Peter Bruno, en postdoc ved MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research. Andre forfattere er kandidatstuderende Hung Nguyen og Jenny Liu, tidligere postdoc Longyan Liao, og Michael Hemann, en lektor i biologi og medlem af Koch Instituttet.

Præcis kontrol

Den nye nanopartikelproduktionsteknik, som Johnsons laboratorium første gang rapporterede i 2014, adskiller sig fra andre metoder, der indkapsler lægemidler eller kemisk binder dem til en partikel. I stedet, MIT-teamet skaber partikler fra byggesten, der allerede indeholder lægemiddelmolekyler. De kan samle byggestenene sammen i en bestemt struktur og præcist kontrollere, hvor meget af hvert lægemiddel, der er inkorporeret.

"Vi kan tage ethvert stof, så længe det har en funktionel gruppe [en gruppe af atomer, der tillader et molekyle at deltage i kemiske reaktioner], og vi kan indlæse det i vores partikler i præcis det forhold, vi ønsker, og få det frigivet under præcis de forhold, som vi ønsker det skal, " siger Johnson. "Det er meget modulært."

En vigtig fordel er, at denne tilgang kan bruges til at levere lægemidler, der normalt ikke kan indkapsles ved traditionelle metoder.

Ved at bruge de nye partikler, forskerne leverede doser af tre kemoterapilægemidler - cisplatin, doxorubicin, og camptothecin - i koncentrationer, der ville være giftige, hvis de indgives ved injektion i hele kroppen, som kemoterapimedicin normalt er. Hos mus, der modtog denne behandling, ovarietumorer krympede, og musene overlevede meget længere end ubehandlede mus, med få bivirkninger.

"At udføre kombinationskemoterapi ved hjælp af disse nye designer polymer nanopartikler er en spændende ny tilgang til kemoterapeutika, og denne polymerplatform er særligt lovende for sin evne til at bære en stor belastning af lægemidler og levere dem i en udløst, kontrolleret måde, " siger Todd Emrick, en professor i polymervidenskab og ingeniørvidenskab ved University of Massachusetts i Amherst, som ikke var involveret i undersøgelsen.

Uventet mekanisme

Ved hjælp af en metode udviklet af Hemanns laboratorium, forskerne undersøgte derefter, hvordan deres nanopartikellægemidler påvirker celler. Teknikken måler kræftlægemidlers effekt på mere end 100 gener, der er involveret i den programmerede celledød, der ofte udløses af kræftlægemidler. Dette giver forskerne mulighed for at klassificere stofferne ud fra, hvilke klynger af gener de påvirker.

"Lægemidler, der beskadiger DNA, samles i DNA-skade-inducerende midler, og lægemidler, der hæmmer topoisomeraser, klynger sig sammen i en anden region, " siger Johnson. "Hvis du har et stof, som du ikke kender mekanismen for, du kan lave denne test og se, om stoffet klynger sig med andre stoffer, hvis virkning er kendt. Det giver dig mulighed for at lave en hypotese om, hvad det ukendte stof gør."

Forskerne fandt ud af, at camptothecin og doxorubicin leveret af nanopartikler virkede lige som forventet. Imidlertid, cisplatin ikke. Cisplatin virker normalt ved at forbinde tilstødende DNA-strenge, forårsager skade, der er næsten umulig for cellen at reparere. Når det leveres i nanopartikelform, forskerne fandt ud af, at cisplatin virker mere som et andet platinbaseret lægemiddel kendt som oxaliplatin. Dette lægemiddel dræber også celler, men ved en anden mekanisme:Det binder til DNA, men inducerer et andet mønster af DNA-skade.

Forskerne antager, at efter cisplatin er frigivet fra nanopartikler, via en reaktion, der starter en gruppe kendt som et carboxylat, carboxylatgruppen hæfter sig så igen på en måde, der får lægemidlet til at virke mere som oxaliplatin. Mange andre forskere knytter cisplatin til nanopartikler på samme måde, så Johnson har mistanke om, at dette kan være et mere udbredt problem.

Hans laboratorium arbejder nu på en ny version af cisplatin-nanopartikelen, der fungerer efter samme mekanisme som almindelig cisplatin. Holdet udvikler også nanopartikler med forskellige kombinationer af lægemidler til at teste mod bugspytkirtel og andre typer kræft.

Denne historie er genudgivet med tilladelse fra MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), et populært websted, der dækker nyheder om MIT-forskning, innovation og undervisning.