Nano-lokkedue lokker menneskelig influenza A-virus til sin undergang

For at inficere sine ofre, influenza A leder til lungerne, hvor det sætter sig fast på sialinsyre på overfladen af ​​celler. Så forskerne skabte det perfekte lokkemiddel:En omhyggeligt konstrueret sfærisk nanopartikel belagt med sialinsyre lokker influenza A-virussen til sin undergang. Når dugget ind i lungerne, nanopartiklerne fanger influenza A, holder den, indtil virussen selvdestruerer.

I en undersøgelse af immunkompromitterede mus, behandlingen reducerede influenza A-dødeligheden fra 100 procent til 25 procent over 14 dage. Den nye tilgang, som er radikalt forskellig fra eksisterende influenza A-vacciner, og behandlinger baseret på neuraminidasehæmmere, kunne udvides til et væld af vira, der bruger en lignende tilgang til at inficere mennesker, såsom Zika, HIV, og malaria. Resultaterne blev offentliggjort i dag i den avancerede onlineudgave af tidsskriftet Natur nanoteknologi .

"I stedet for at blokere virussen, vi efterlignede dets mål – det er en helt ny tilgang, " sagde Robert Linhardt, en glykoproteinekspert og Rensselaer Polytechnic Institute professor, der ledede forskningen. "Det er effektivt med influenza, og vi har grund til at tro, at det vil fungere sammen med mange andre vira. Dette kunne være et terapeutisk middel i tilfælde, hvor vaccine ikke er en mulighed, såsom eksponering for en uventet belastning, eller med immunkompromitterede patienter."

Projektet er et samarbejde mellem forskere inden for Center for Bioteknologi og Interdisciplinære Studier (CBIS) ved Rensselaer og flere institutioner i Sydkorea, herunder Kyungpook National University. Hovedforfatter Seok-Joon Kwon, en CBIS-forsker, koordinerede projektet på tværs af grænser, gør det muligt for de sydkoreanske institutioner at teste et lægemiddel designet og karakteriseret ved Rensselaer. Forfattere omfattede Kwon, Linhardt, Ravi S. Kane, Jonathan S. Dordick, Marc Douaisi, og Fuming Zhang ved Rensselaer; og koreanske forskere Kyung Bok Lee, Dong Hee Na, Jong Hwan Kwak, Eun Ji Park, Jong-Hwan Park, Hana Youn, og Chang-Seon Song.

For at få adgang til det indre af en celle og replikere sig selv, influenza A skal først binde sig til celleoverfladen, og så skære sig fri. Det binder med proteinet hæmagglutinin, og severe, der forbinder med enzymet neuraminidase. Influenza A producerer adskillige variationer af hver af hæmagglutinin og neuraminidase, som alle er antigener i patogenet, der fremkalder et immunsystemrespons. Stammer af influenza A er karakteriseret efter variationen af ​​hæmagglutinin og neuraminidase, de bærer, dermed oprindelsen af ​​de velkendte H1N1- eller H3N2-betegnelser.

Der findes medicin til at modvirke virussen, men alle er sårbare over for den kontinuerlige antigene udvikling af virussen. En årlig vaccine er kun effektiv, hvis den matcher den virusstamme, der inficerer kroppen. Og virussen har vist en evne til at udvikle resistens over for en klasse af terapeutika baseret på neuraminidasehæmmere, som binder til og blokerer neuraminidase.

Den nye løsning retter sig mod et aspekt af infektion, der ikke ændrer sig:alle hæmagglutinin-varianter af influenza A skal binde sig til human sialinsyre. For at fange virussen, holdet designede en dendrimer, en sfærisk nanopartikel med trælignende grene, der udgår fra dens kerne. På de yderste grene, de vedhæftede molekyler, eller "ligander, " af sialinsyre.

Forskningen fandt, at størrelsen af ​​dendrimeren og afstanden mellem liganderne er en integreret del af nanopartiklernes funktion. Hæmagglutinin forekommer i klynger af tre, eller "trimere, "på overfladen af ​​virussen, og forskere fandt ud af, at en afstand på 3 nanometer mellem ligander resulterede i den stærkeste binding til trimererne. Når først bundet til den tætpakkede dendrimer, viral neuraminidase er ikke i stand til at bryde forbindelsen. Virusets pels indeholder millioner af trimere, men forskningen afslørede, at kun få forbindelser provokerer virussen til at udtømme sin genetiske last og i sidste ende selvdestruere.

En anden tilgang, ved at bruge en mindre struktureret nanopartikel, tidligere var blevet testet i ikke-relateret forskning, men den valgte nanopartikel viste sig både at være giftig, og kunne inaktiveres af neuraminidase. Den nye tilgang er langt mere lovende.

"Den største bedrift var at designe en arkitektur, der er optimeret til at binde så tæt til hæmagglutinin, neuraminidasen kan ikke presse sig ind og befri virussen, " sagde Linhardt. "Den er fanget."