Team opretter trippel-trusselkræftbekæmpende polymerkapsler til guidet lægemiddellevering

Kemikere ved University of Alabama i Birmingham har designet trippel-trusselkræftbekæmpende polymerkapsler, der bringer løftet om guidet lægemiddellevering tættere på præklinisk testning.

Disse flerlagskapsler viser tre egenskaber, som har været svære at opnå i en enkelt enhed. De har god billedkontrast, der tillader detektion med ultralyd med lav effekt, de kan stabilt og effektivt indkapsle kræftlægemidlet doxorubicin, og både en dosis med lav og højere effekt af ultralyd kan udløse frigivelsen af ​​den last.

Disse tre funktioner skaber et styret lægemiddelleveringssystem til at målrette mod solide tumorer. Terapeutisk effektivitet kan forbedres yderligere gennem overflademodifikationer for at øge målretningsevnerne. Diagnostisk lav effekt ultralyd kunne derefter visualisere nanokapslerne, da de koncentrerede sig i en tumor, og terapeutisk højere dosis ultralyd ville frigive lægemidlet ved nulpunkt, skåner resten af ​​kroppen for dosisbegrænsende toksicitet.

Denne præcise kontrol af, hvornår og hvor doxorubicin eller andre kræftlægemidler frigives, kunne tilbyde et ikke-invasivt alternativ til kræftkirurgi eller systemisk kemoterapi, UAB-forskerne rapporterer i tidsskriftet ACS Nano , som har en impact factor på 13,3.

"Vi forestiller os en helt anden tilgang til behandling af solide humane tumorer af adskillige patologiske undertyper, inklusive almindelige metastatiske maligniteter såsom bryst, melanom, kolon, prostata og lunge, ved at bruge disse kapsler som en leveringsplatform, sagde Eugenia Kharlampieva, Ph.D., lektor ved Institut for Kemi, UAB College of Arts and Sciences. "Disse kapsler kan beskytte indkapslede lægemidler mod nedbrydning eller clearance før de når målet og har ultralydskontrast som et middel til at visualisere lægemiddelfrigivelsen. De kan frigive deres indkapslede lægemiddellast på specifikke steder via eksternt påført ultralydseksponering."

Kharlampieva - der skaber sine nye "smarte" partikler, mens hun arbejder i skæringspunktet mellem polymerkemi, nanoteknologi og biomedicinsk videnskab - siger, at der er et presserende, og hidtil uopfyldt, behov for en så let fremstillet, guidet lægemiddelleveringssystem.

UAB-forskerne, ledet af Kharlampieva og co-first forfattere Jun Chen og Sithira Ratnayaka, brug vekslende lag af biokompatibel garvesyre og poly(N-vinylpyrrolidon), eller TA/PVPON, at bygge deres mikrobærere. Lagene er dannet omkring en offerkerne af fast silica eller porøst calciumcarbonat, der opløses, efter at lagene er færdige.

Ved at variere antallet af lag, molekylvægten af ​​PVPON eller forholdet mellem skaltykkelse og kapseldiameter, forskerne var i stand til at ændre kapslernes fysiske træk og deres følsomhed over for diagnostisk ultralyd, ved effektniveauer under FDA-maksimum for klinisk billeddannelse og diagnose.

For eksempel, en fjerdedel af tomme mikrokapsler lavet med fire lag TA/lavmolekylær PVPON blev sprængt ved tre minutters ultralyd, mens kapsler fremstillet af 15 lag TA/lavmolekylær PVPON eller kapsler fremstillet af fire lag TA/højmolekylær PVPON ikke viste nogen brud. De sprængte kapsler havde en lavere mekanisk stivhed, der gjorde dem mere følsomme over for trykændringer i ultralyd. Eksperimenter viste, at forholdet mellem tykkelsen af ​​kapselvæggen og kapslens diameter er en nøglevariabel for følsomhed over for brud.

For at teste mikrokapslernes ultralydskontrast, UAB-forskerne lavede kapsler, der var 5 mikrometer brede, eller omkring to gange bredere end de kapsler, der blev brugt i brudforsøgene. Denne størrelse er lille nok til stadig at passere gennem kapillærer i lungen, mens en større størrelse for forskellige mikropartikler er kendt for i høj grad at forbedre ultralydskontrasten. Røde blodlegemer, for en størrelses sammenligning, har en diameter på omkring 6 til 8 mikrometer.

Forskere fandt ud af, at 5 mikrometer bredt, tomme kapsler, der blev fremstillet med otte lag TA/lavmolekylær PVPON, viste en ultralydskontrast, der kunne sammenlignes med det kommercielt tilgængelige mikrosfære-kontrastmiddel Definity. Da UAB -kapslerne - som har en skaltykkelse på omkring 50 nanometer - blev fyldt med doxorubicin, ultralyds billedkontrasten blev to- til ottedoblet i forhold til tomme kapsler, afhængig af den anvendte metode til ultralydsbilleddannelse. Disse doxorubicin-fyldte kapsler var meget stabile, uden ændring i ultralydskontrast efter seks måneders opbevaring. Eksponering for serum, kendt for at deponere proteiner på forskellige mikropartikler, slukkede ikke ultralydskontrast for TA/PVPON mikrokapslerne.

En terapeutisk dosis ultralyd var i stand til at briste 50 procent af 5-mikrometeret, doxorubicin-fyldte mikrokapsler, frigivelse af nok doxorubicin til at inducere 97 procent cytotoksicitet i humane brystadenocarcinomceller i kultur. Adenocarcinomceller, der blev inkuberet med intakte doxorubicin-ladede mikrokapsler, forblev levedygtige.

Dermed, Kharlampieva siger, disse TA/PVPON-kapsler har et stærkt potentiale som "teranostiske" midler til effektiv cancerterapi i forbindelse med ultralyd. Udtrykket theranostic refererer til nanopartikler eller mikrokapsler, der kan fungere som diagnostiske billeddiagnostiske midler og som terapeutiske lægemiddelleveringsbærere.

Det næste vigtige prækliniske trin, Kharlampieva siger, i samarbejde med Mark Bolding, Ph.D., adjunkt i UAB Radiologisk Institut, og Jason Warram, Ph.D., adjunkt i UAB Afdeling for Otolaryngology, vil være undersøgelser i dyremodeller for at undersøge, hvor længe UAB-kapslerne forbliver i blodcirkulationen, og hvor de fordeler sig i kroppen.