Ny indsigt i, hvorfor de fleste nanopartikler ikke kommer igennem biologiske barrierer

De biologiske barrierer, vores kroppe har udviklet, udvikler sig for at beskytte os mod infektioner og parasitter. Men de filtrerer også mange af nanopartikelmedicinerne, der holder et sådant løfte om behandling. At finde ud af hvorfor er centralt for udviklingen af ​​næste generations lægemidler.

At krydse nogle biologiske barrierer er grundlæggende for alle avancerede eller målrettede terapier. Forskellige former for barrierer giver forskellige vanskeligheder, for eksempel den mest udfordrende er blod-hjerne-barrieren, som har været en blok for virkelig effektive terapier til hjernen. Andre barrierer, såsom tarm og lunger, er på samme måde svære, men ikke helt så udfordrende. Mange undersøgelser, både i den akademiske verden og i industrien, har taget en trial and error tilgang til at fastslå, hvorfor nogle nanopartikler bare ikke kan passere.

Den EU-støttede PathChooser (innovativ, mekanistisk-baserede strategier for levering af terapeutiske makromolekyler på tværs af cellulære og biologiske barrierer) projektet tog en anden tilgang. "Vores hensigt var at forsøge at forstå, hvilke processer der forhindrer barriertransport, og hvilke mekanismer, der kunne tillade sådan transport at finde sted, "forklarer projektkoordinator professor Kenneth Dawson, Direktør for Center for BioNano Interactions ved University College Dublin.

Han forklarer, at endocytotiske, transcytotiske og andre cellulære processer muliggør barriereovergang, eller, i nogle tilfælde, forhindre det. "Det har været kendt i mange år, at et lille antal partikler kunne krydse in vivo, for eksempel blod-hjerne-barrieren og andre barrierer, og vores hensigt var at muliggøre et bedre design af nanopartikler som lægemiddelbærere for at øge sandsynligheden for, at de kan krydse sikkert. "

At tage trial and error ud af processen - reverse engineering

For at fremme designet af bedre lægemiddelbærere, projektet ønskede at fastslå, hvad det handler om disse cellulære processer, og deres interaktion med nanopartikler, der fremmer eller blokerer overgangen af ​​disse barrierer.

For at gribe problemet an fra en anden vinkel, projektet fungerede baglæns. De producerede store grupper af nanopartikler, der let kunne spores, når de krydser en barriere. Holdet forsøgte derefter at dyrke cellerne, der udgør barrieren, igen og kontrollerede, hvilke af disse nanopartikler der kunne krydse en given barriere.

"Vi tog mange etablerede barrierer fra forskningssamfundet og udviklede nogle af vores egne. Ved hjælp af disse modeller, vi studerede mekanismerne for, hvordan partikler krydser, og hvad forhindrer nogle af dem i at krydse ind i modellerne, "siger prof. Dawson.

Holdet fandt derefter ud af, at de havde stadig færre kandidater, der havde en vis evne til at krydse en barriere. PathChooser studerede dem mere detaljeret for at se de centrale aspekter af nanopartiklerne, der engagerer de veje, de brugte til at krydse.

En klarere forståelse af mekanikken bag barriereindtrængning

Projektet fastslog, at molekylerne på overfladen af ​​nanopartiklerne kan forhindre og hæmme deres krydsning. "Vi kan faktisk se disse partikler blive endocytoseret, taget ind, og så, handlet væk for at blive nedbrudt, fordi de er blevet anerkendt som 'udenlandske'. Og det har givet os et meget klarere fokus på behovet for at designe nanopartikeloverfladen meget omhyggeligt. "

PathChooser -projektet har givet værdifuld indsigt i, hvordan mekanikken ved barrierekrydsning påvirkes af biomolekylers overfladeorganisation. "Vi var i stand til at kortlægge de fælles tilgange til overfladeorganisation, der førte til fiaskoen i barriereoverskridelse, " han siger.

I starten af ​​projektet, forskere var ikke klar over, hvorfor nogle nanopartikler ikke var i stand til at krydse barrierer. Takket være teamets arbejde har de nu relativt enkle måder at afvise et stort antal kandidater, som de ved ikke kan fungere på grund af deres overfladedesignkriterier.

"Vi er ikke længere så modløse som folk generelt er på dette område, fordi vi nu begynder at føle, at der er mere systematiske måder at gribe problemet an på, "siger prof. Dawson.

Hjælper med at udvikle mere effektiv medicin

På lang sigt, PathChooser bør have indflydelse på at udvikle mere effektive og 'let at leve med' lægemidler mod tilstande som diabetikere og nogle af de mest uhåndterlige sygdomme, såsom glioblastomer, som betragtes som ganske ubehandlede på grund af så dårlig adgang til hjernen.

"Vi håber, at vores bedre forståelse af sammenhængen mellem nanopartikeldesignet og dets resultat vil reducere ineffektiviteten i lægemiddeldesignløkker betydeligt." Virkningen på forsknings- og udviklingsomkostninger, hvis nanomolekylært lægemiddeldesign kan gøres mere effektivt, kunne åbne døre til oprettelsen af ​​en ny pakke medicin.

"Det centrale overordnede resultat af vores projekt er en meget dybere forståelse af, hvad det er, der spærrer overfarten, og hvad de vigtigste adgangsveje til denne passage er, "siger prof. Dawson.