Discovery vil påvirke design af lægemiddelleveringssystemer på molekylært niveau

Forskere ved Houston Methodist og Rice University har gjort en opdagelse, der vil påvirke designet af ikke kun lægemiddelleveringssystemer, men også udviklingen af ​​nyere applikationer inden for vandfiltrering og energiproduktion.

De gjorde denne opdagelse, mens de undersøgte, hvordan lægemiddelmolekylerne i opløsning rejser gennem et nanokanal-lægemiddelleveringssystem udviklet af Alessandro Grattoni, Ph.D., formand for afdelingen for nanomedicin ved Houston Methodist Research Institute.

Holdets resultater er beskrevet i en artikel med titlen "Uventet adfærd i molekylær transport gennem størrelseskontrollerede nanokanaler ned til ultra-nanoskalaen" i Naturkommunikation , et multidisciplinært tidsskrift dedikeret til at publicere forskning i det biologiske, fysiske og kemiske videnskaber.

Dette nanokanal leveringssystem (nDS), designet af Grattoni og Mauro Ferrari, Ph.D., præsident og administrerende direktør for Houston Methodist Research Institute, og kolleger, er en membran, der fungerer som et filter med hundredtusindvis af ensartede kanaler i nanoskala. Membranen er skabt med halvlederteknologier, der almindeligvis anvendes til fremstilling af computermikrochips.

"Vores laboratorium udvikler implanterbare systemer til kontrolleret lægemiddellevering til behandling af kroniske sygdomme over længere perioder, " sagde Grattoni, hovedforfatteren. "Disse implantater bruger silicium nanofluidiske membraner, som hver har et præcist antal identiske nanokanaler."

Denne førende membranteknologi studeret ved Houston Methodist præsenterer nøgleegenskaber til brug i et lægemiddelindføringsimplantat - mekanisk robusthed, biokemisk inertitet og høj tæthed af nanokanaler, der tillader lægemiddellevering ved kliniske doser fra en lille membran.

"Vi er interesserede i bedre at forstå, hvad der sker inde i disse kanaler, og på hvilken måde stoffet bevæger sig gennem dem, "Sagde Grattoni." Især vi fokuserer på den fysik, der ligger til grund for transporten over disse membraner. Denne indsigt kunne desuden være nyttig ved udvinding af naturgas, produktion af vedvarende energi, og i væske- og vandfiltrering."

Grattoni siger, at der er mange forskellige applikationer til denne teknologi. I forbindelse med levering af lægemidler, denne platform betragtes som "narkotikaagnostisk, 'hvilket ganske enkelt betyder, at den samme membranteknologi kan bruges til et bredt spektrum af lægemidler, og det er kun størrelsen på kanalen, der skal tilpasses. Resultaterne af denne undersøgelse giver ny indsigt i kanalfunktionen.

Da lægemidler af forskellig størrelse varierer i molekylvægt, egenskaber og egenskaber, holdet udviklede eksperimentelt en algoritme til at vælge den størrelse nanokanal, der er den mest passende at bruge for hvert lægemiddel.

Når de blev afprøvet, imidlertid, de opdagede spændende, uventet molekylær adfærd i disse kanaler. De fandt dette ved at studere kanaler så små, at de i størrelse kan sammenlignes med lægemiddelmolekylerne. Specifikt, de brugte nanokanaler på kun 2,5 nanometer i størrelse, næsten 20, 000 gange mindre end et menneskehår eller 2,5 milliardtedele af en meter, på en skala defineret som 'ultrananoskalaen.' I disse små rum, molekyler interagerer med kanalerne så stærkt, at deres transport er væsentligt ændret.

For at teste disse forskelle, forskergruppen tog deres membraner og udviklede dem med forskellige kanalstørrelser, går i trinvise trin fra meget små kanaler på ultra-nanoskala helt op til næsten mikrons skala, spænder fra 2,5 til 250 nanometer bred. Deres hensigt var at gå fra meget små til meget store kanaler med kontinuitet, så de kunne studere skaleringsegenskaber.

"Min del var at skubbe den matematiske og teoretiske beskrivelse til dets grænser, så vi kunne teste, om det vi observerede var noget nyt eller ej, " sagde Rice teoretisk fysiker og medforfatter Alberto Pimpinelli, Ph.D. "Med disse værktøjer vi kan udarbejde teorier, der er bedre end enhver eksisterende, fordi eksperimenter kan udføres med en sådan præcision."

De observerede, at molekyler med positive og negative ladninger opførte sig som forventet, da de nærmede sig og passerede gennem de små kanaler. Ingen overraskelser der. Imidlertid, når det kom til neutrale molekyler, som forventedes at være upåvirket af sigtelser, de opførte sig ukarakteristisk, som om de bar en ladning, hvilket var et fuldstændig mystisk resultat, som de ikke kunne forklare med nuværende teorier om molekylær transport.

Derudover for alle molekylerne – positive, negative og neutrale - de observerede en meget stejl, brat fald i transporthastighed og diffusivitet over membranen på ultra-nanoskala, under en nanokanalstørrelse på 5 nanometer.

"I avisen, vi forsøgte at bruge allerede tilgængelige teorier til at forklare disse uventede effekter og analyserede flere matematiske modeller, " sagde Grattoni. "Men, vi indså, at disse modeller ikke var i stand til at forklare nogen af ​​disse faktorer, som fortalte os, at vi observerede noget nyt, som ikke er blevet vist før."

Til dato, teorier har beskrevet transporten af ​​molekyler og væske som værende næsten som et kontinuum. Imidlertid, Grattoni siger, nu skal videnskabsmænd begynde at overveje partiklernes diskrete natur, besidder endelige molekylære volumener, at kunne forklare, hvad der blev observeret i disse undersøgelser.

"Vi bliver nødt til at udvikle nye modeller, hvor vi begynder at betragte væsken som summen af ​​de enkelte partikler med meget specifik volumen og form, ned til molekylet, "sagde han." Indtil nu, der var visse algoritmer til at bestemme dette, men nu må vi tilføje en anden variabel med introduktionen af ​​molekylær indflydelse. "

Pimpinelli tilføjer, "Disse resultater er interessante, fordi de udfordrer vores teoretiske forståelse af, hvordan transport af simple, men ladede molekyler til et relativt simpelt miljø fungerer, når skalaen er i størrelsesordenen nogle få nanometer. Der vil helt sikkert komme en ny forståelse ud af dette."