En bedre måde at indkapsle øceller til diabetesbehandling

Når medicinsk udstyr implanteres i kroppen, immunsystemet angriber dem ofte, producerer arvæv omkring enheden. Denne opbygning af væv, kendt som fibrose, kan forstyrre enhedens funktion.

MIT-forskere har nu fundet frem til en ny måde at forhindre fibrose i at opstå, ved at inkorporere et krystalliseret immunsuppressivt lægemiddel i enheder. Efter implantation, lægemidlet udskilles langsomt for at dæmpe immunresponset i området umiddelbart omkring enheden.

"Vi udviklede en krystalliseret lægemiddelformulering, der kan målrettes mod de nøgleaktører, der er involveret i implantatafvisningen, undertrykke dem lokalt og tillade enheden at fungere i mere end et år, " siger Shady Farah, en MIT og Boston Children's Hospital postdoc og medførsteforfatter af undersøgelsen, der snart starter en ny stilling som assisterende professor ved Wolfson Faculty of Chemical Engineering og Russell Berrie Nanotechnology Institute ved Technion-Israel Institute of Technology.

Forskerne viste, at disse krystaller dramatisk kunne forbedre ydeevnen af ​​indkapslede øceller, som de udvikler som en mulig behandling for patienter med type 1 -diabetes. Sådanne krystaller kan også anvendes på en række andre implanterbare medicinske anordninger, såsom pacemakere, stenter, eller sensorer.

Tidligere MIT postdoc Joshua Doloff, nu assisterende professor i biomedicinsk og materialevidenskab og medlem af Translational Tissue Engineering Center ved Johns Hopkins University School of Medicine, er også hovedforfatter af papiret, som fremgår af 24. juni -udgaven af Naturmaterialer . Daniel Andersen, en lektor i MIT's Department of Chemical Engineering og medlem af MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research og Institute for Medical Engineering and Science (IMES), er avisens seniorforfatter.

Krystallinsk lægemiddel

Andersons laboratorium er en af ​​mange forskergrupper, der arbejder på måder at indkapsle øceller og transplantere dem til diabetespatienter, i håb om, at sådanne celler kunne erstatte patienternes ikke-fungerende pancreasceller og eliminere behovet for daglige insulininjektioner.

Fibrose er en stor hindring for denne tilgang, fordi arvæv kan blokere ø-cellernes adgang til ilten og næringsstofferne. I en undersøgelse fra 2017, Anderson og hans kolleger viste, at systemisk administration af et lægemiddel, der blokerer cellereceptorer for et protein kaldet CSF-1, kan forhindre fibrose ved at undertrykke immunresponset på implanterede enheder. Dette lægemiddel er rettet mod immunceller kaldet makrofager, som er de primære celler, der er ansvarlige for at starte den betændelse, der fører til fibrose.

"Dette arbejde var fokuseret på at identificere næste generations lægemiddelmål, nemlig hvilke celle- og cytokinafspillere, der var afgørende for fibrotisk respons, " siger Doloff, hvem var hovedforfatter på denne undersøgelse, som også involverede Farah. Han tilføjer, "Efter at have vidst, hvad vi skulle målrette for at blokere fibrose, og screening af lægemiddelkandidater, der er nødvendige for at gøre det, vi skulle stadig finde en sofistikeret måde at opnå lokal levering og frigivelse så længe som muligt."

I den nye undersøgelse, forskerne satte sig for at finde en måde at indlæse stoffet direkte i en implanterbar enhed, for at undgå at give patienter medicin, der ville undertrykke hele deres immunsystem.

"Hvis du har en lille enhed implanteret i din krop, du ønsker ikke at have hele din krop udsat for medicin, der påvirker immunsystemet, og det er derfor, vi har været interesseret i at skabe måder at frigive stoffer fra selve enheden på, " siger Anderson.

For at opnå det, forskerne besluttede at prøve at krystallisere stofferne og derefter inkorporere dem i enheden. Dette gør det muligt for lægemiddelmolekylerne at pakkes meget tæt, gør det muligt at miniaturisere den lægemiddelfrigørende anordning. En anden fordel er, at det tager lang tid at opløse krystaller, giver mulighed for langvarig medicinafgivelse. Ikke alle lægemidler kan let krystalliseres, men forskerne fandt ud af, at CSF-1-receptorhæmmeren, de brugte, kan danne krystaller, og at de kunne kontrollere størrelsen og formen af ​​krystallerne, som bestemmer, hvor lang tid det tager for lægemidlet at nedbrydes én gang i kroppen.

"Vi viste, at stofferne frigives meget langsomt og kontrolleret, " siger Farah. "Vi tog disse krystaller og satte dem i forskellige typer enheder og viste, at ved hjælp af disse krystaller, vi kan tillade det medicinske udstyr at blive beskyttet i lang tid, giver enheden mulighed for at fortsætte med at fungere."

Indkapslede ø-celler

For at teste, om disse lægemiddelkrystallinske formuleringer kunne øge effektiviteten af ​​indkapslede øceller, forskerne inkorporerede lægemiddelkrystallerne i kugler med en diameter på 0,5 millimeter af alginat, som de brugte til at indkapsle cellerne. Når disse kugler blev transplanteret ind i maven eller under huden på diabetiske mus, de forblev fibrosefrie i mere end et år. I løbet af denne tid, musene havde ikke brug for insulininjektioner, as the islet cells were able to control their blood sugar levels just as the pancreas normally would.

"In the past three-plus years, our team has published seven papers in Natur journals—this being the seventh—elucidating the mechanisms of biocompatibility, "siger Robert Langer, the David H. Koch Institute Professor at MIT and an author of the paper. "These include an understanding of the key cells and receptors involved, optimal implant geometries and physical locations in the body, and now, in this paper, specific molecules that can confer biocompatibility. Taken together, we hope these papers will open the door to a new generation of biomedical implants to treat diabetes and other diseases."

The researchers believe that it should be possible to create crystals that last longer than those they studied in these experiments, by altering the structure and composition of the drug crystals. Such formulations could also be used to prevent fibrosis of other types of implantable devices. I dette studie, the researchers showed that crystalline drug could be incorporated into PDMS, a polymer frequently used for medical devices, and could also be used to coat components of a glucose sensor and an electrical muscle stimulation device, which include materials such as plastic and metal.

"It wasn't just useful for our islet cell therapy, but could also be useful to help get a number of different devices to work long-term, " Anderson says.

Denne historie er genudgivet med tilladelse fra MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), et populært websted, der dækker nyheder om MIT-forskning, innovation og undervisning.