Ny teknologi lover at revolutionere nanomedicin

Forskere fra Moskva Institute of Physics and Technology og deres kolleger fra Shemyakin-Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry og Prokhorov General Physics Institute of the Russian Academy of Sciences har udviklet en banebrydende teknologi til at løse et centralt problem, der har forhindret introduktion af nye lægemidler i klinisk praksis i årtier. Den nye løsning forlænger blodcirkulationen for stort set enhver nanomedicin, øge dets terapeutiske effektivitet. Den russiske forskers undersøgelse blev offentliggjort i Natur Biomedicinsk teknik og vist i tidsskriftets nyheder og visninger.

Udviklingen af ​​medicinsk kemi siden slutningen af ​​1800 -tallet har ført til overgangen fra traditionel medicin til lægemidler med strengt definerede kemiske formler. På trods af at være omkring 150 år gammel, dette paradigme ligger stadig til grund for det absolutte flertal af moderne medicin. Deres aktive molekyler har en tendens til at udføre en enkel funktion:aktivere eller deaktivere en bestemt receptor.

Imidlertid, siden 1970'erne, mange laboratorier har forfulgt næste generations lægemidler, der ville gennemføre flere komplekse handlinger samtidigt, for eksempel, identificering af kræftceller via en række biokemiske tegn, signalere tumorens placering til lægen, og efterfølgende ødelægge alle de ondartede celler via toksiner og opvarmning.

Da et molekyle ikke kan udføre alle disse funktioner, en større supramolekylær struktur, eller en nanopartikel, er påkrævet. Imidlertid, på trods af den enorme variation af nanomaterialer, der er udviklet til dato, kun de enkleste med meget specifikke funktioner har gjort det til klinisk praksis. Hovedproblemet ved brug af terapeutiske nanopartikler har at gøre med immunsystemets fantastiske effektivitet. Over årtusinder, evolution har perfektioneret menneskekroppens evne til at eliminere nanoserede fremmede enheder, fra vira til røgpartikler.

Når det administreres i rimelige doser, de fleste kunstige nanopartikler ryddes fra blodbanen af ​​immunsystemet på få minutter eller endda sekunder. Det betyder, uanset hvor sofistikerede stofferne er, størstedelen af ​​dosis vil ikke engang have en chance for at komme i kontakt med målet, men vil påvirke sundt væv, normalt på en giftig måde.

I deres seneste papir, et team af russiske forskere under ledelse af Maxim Nikitin, der leder Nanobiotechnology Lab på MIPT, foreslået en banebrydende universel teknologi, der væsentligt forlænger blodcirkulationen og forbedrer den terapeutiske effektivitet af forskellige nanoagenter uden at nødvendiggøre deres ændring.

Teknologien udnytter det faktum, at immunsystemet konstant eliminerer det gamle, "udløbne" røde blodlegemer - cirka 1% om dagen hos mennesker - fra blodbanen. "Vi antog, at hvis vi intensiverede denne naturlige proces lidt, vi kunne narre immunsystemet. Mens det bliver travlt med at rydde røde blodlegemer, der lægges mindre opmærksomhed på clearance af de terapeutiske nanopartikler. Vigtigere, vi ønskede at distrahere immunsystemet på den mest skånsomme måde, ideelt set via kroppens medfødte mekanismer frem for kunstige stoffer, "Sagde Maxim Nikitin.

Teamet fandt en elegant løsning, som involverede at injicere mus med specifikke antistoffer mod røde blodlegemer. Disse molekyler danner grundlaget for pattedyrs immunsystem. De genkender de enheder, der skal fjernes fra kroppen, i dette tilfælde RBC'er. Hypotesen viste sig at være rigtig, og en lille dosis antistoffer - 1,25 milligram pr. kg legemsvægt - viste sig at være meget effektiv, forlænger blodcirkulationen af ​​nanopartikler snesevis af gange. Afvejningen var meget moderat, hvor musene kun udviser et fald på 5% i RBC -niveauer, hvilket er halvdelen af ​​det, der kvalificeres som anæmi.

Forskerne fandt ud af, at deres tilgang, kaldet cytoblokade af det mononukleære fagocyt system, var universelt anvendelig for alle nanopartikler. Det forlængede cirkulationstiderne for små kvantepunkter, der kun måler 8 nanometer, mellemstore 100 nanometer partikler, og store mikronstørrelser, samt de mest avancerede nanoagenter, der er godkendt til brug på mennesker, polymerovertrukne "stealth" liposomer forklædt under en stærkt inert polyethylenglycolcoating for at skjule for immunsystemet. På samme tid, cytoblokaden forringer ikke kroppens evne til at afværge bakterier (naturlige mikropartikler) i blodbanen, både i små doser og ved sepsis.

Der er en bred vifte af nanopartikelapplikationer muliggjort af den nye teknologi. I en række forsøg med mus, forskerne opnåede en dramatisk forbedring i den såkaldte aktive levering af nanoagenter til celler.

Det involverer nanopartikler udstyret med et specielt molekyle til genkendelse af målceller. Et eksempel ville være at bruge antistoffet mod CD4 -receptoren, der identificerer T -celler. Lægemiddeltilførsel til disse celler ville være nyttig til behandling af autoimmun og andre sygdomme. Induktionen af ​​en cytoblokade i mus gav en forøgelse af nanopartiklernes cirkulationstid fra de sædvanlige tre til fem minutter til over en time. Uden cytoblokaden, klaringen var for hurtig, og der kunne ikke opnås nogen binding af målcellen, men efter cytoblokering, midlerne viste usædvanligt høj målretningseffektivitet på niveau med den opnåede in vitro. Eksperimentet fremhæver det enorme potentiale ved den nye teknologi, ikke kun for at forbedre ydeevnen for nanoserede midler, men for at muliggøre dem, der tidligere var helt ineffektive in vivo.

Holdet demonstrerede videre anvendeligheden af ​​deres teknologi til kræftbehandling, med cytoblockade, der muliggør op til 23 gange mere effektiv magnetisk styret levering af nanopartikler til tumoren. Denne leveringsteknik bruger et magnetfelt til at guide, fokusere og fastholde magnetiske midler i en tumor for at reducere systemisk toksicitet. Sådan levering er tilgængelig for nanopartikler, men ikke molekyler. Undersøgelsen rapporterer om en effektiv behandling af melanom ved hjælp af liposomer fyldt med magnetit og kemoterapimedicinet doxorubicin, som var fuldstændig ineffektive uden brug af antistoffer mod røde blodlegemer. Forbedret magnetisk levering blev vist for fem typer tumorer af forskellig art, herunder melanom og brystkræft.

"Vi observerede en forbedret nanoagent levering med hver type kræft, som vi kørte forsøg med. Det er særlig vigtigt, at metoden arbejdede på humane tumorceller, der blev introduceret i mus, "sagde studieforfatter Ivan Zelepukin, en juniorforsker ved RAS Institute of Bioorganic Chemistry og MIPT.

Især den nye teknologi muliggjorde en terapeutisk forbedring af et kommercielt tilgængeligt liposomalt middel, der er godkendt til brug på mennesker. Det betyder, at cytoblokaden åbner for nye terapeutiske muligheder og samtidig forbedrer eksisterende behandlinger.

Forfatterne til papiret nævner, at den forbedrede nanopartikelydelse er tæt forbundet med forlængelsen af ​​blodcirkulationstiden. Denne korrelation kunne etableres ved hjælp af en meget følsom metode til magnetisk partikelkvantificering udviklet af teamet. Det gør det muligt at detektere kinetikken for partikeleliminering fra blodbanen på en ikke -invasiv måde - det vil sige, uden at trække blod.

"Denne metode gjorde mere end at tillade os at foretage realtidsmålinger af partikelindhold i blodbanen. Det muliggjorde hele undersøgelsen, fordi det ikke ville have været muligt at måle et så stort antal kinoprofiler med nanopartikler ved hjælp af enhver anden eksisterende metode inden for en rimelig tid, "sagde Petr Nikitin, en medforfatter af undersøgelsen og leder af Biophotonics Lab ved General Physics Institute of RAS.

Den nyudviklede teknologi er især lovende med hensyn til oversættelse til klinisk brug, fordi anti-D-antistofferne, som binder sig til RhD-positive røde blodlegemer, har længe været godkendt til behandling af immuntrombocytopeni og forebyggelse af rhesus sygdom. Derfor, vurdering af den nye teknologi hos mennesker kan begynde i den nærmeste fremtid ved hjælp af de allerede godkendte medicin.

"Der er ingen tvivl om, at nanomedicinernes kombinerede virkning med de eksisterende anti-D eller forbedrede anti-RBC-antistoffer fra den næste generation bør undersøges i strenge kliniske tests. Imidlertid, vi føler os meget optimistiske med hensyn til denne teknologi og dens anvendelser til alvorlige sygdomme, der kræver målrettet levering af lægemidler, herunder kræft, "Tilføjede Maxim Nikitin." Nu hvor denne komplekse syvårige undersøgelse er blevet offentliggjort, vi vil gøre alt for at omsætte det til klinisk praksis. Af denne grund, vi søger samarbejdspartnere og aktive kolleger, der er interesserede i at deltage i teamet. "

Da cytoblockade -teknologien er universel med hensyn til de kompatible nanoagenter og ikke kræver deres ændring, det har potentiale til at blive væsentligt mere produktivt end PEGylering, som blev udviklet i 70'erne og siden har givet anledning til en multibillion industri af "forlænget cirkulation" medicin, med snesevis af klinisk godkendte lægemidler.

Forfatterne mener, at den foreslåede teknologi kan åbne døre for in vivo brug af de mest avancerede nanoagenter med det primære fokus på funktionalitet frem for stealth -egenskaber. Nye biomedicinske nanomaterialer fremstillet efter de mest progressive ideer inden for materialevidenskab kan øjeblikkeligt indføres i life science -forskning in vivo og derefter hurtigt perfektioneres til klinisk brug.