Epirubicin-ladet nanomedicin slår immunkontrolpunktblokaderesistens i glioblastom

En nanomedicin-baseret strategi for kemo-immunterapi (CIT) af glioblastom (GBM), som har den værste prognose blandt hjernetumorer, blev udviklet med succes. In vivo-eksperimenter viste, at den kombinerede brug af epirubicin-indkapslende nano-miceller (Epi/m) med immun checkpoint-hæmmere (ICI) udryddede PTEN-negativ GBM, som er meget modstandsdygtig overfor ICI alene. På grund af de synergistiske virkninger af Epi/m plus ICI kombination, antallet af tumorinfiltrerende T-celler (TIL) og andre antitumorimmunceller steg signifikant for at dræbe kræftceller effektivt.

På den anden side, intratumorale knoglemarvs-afledte immunsuppressive celler (MDSC), som forstyrrer immunresponset, blev væsentligt reduceret. CIT gav også robuste immunologiske hukommelseseffekter mod tumorerne, som effektivt afviste nyligt implanterede PTEN-negative GBM-celler i hjernen. Mens fri epirubicin kan forårsage skade på organer, herunder især hæmatopoietiske organer, vores nanomedicinske strategi reducerede disse bivirkninger markant, forbedring af immunresponset. Epi/m er allerede avanceret til kliniske forsøg for andre kræfttyper, og denne CIT-strategi kan forventes at blive oversat til klinisk evaluering i fremtiden. Disse resultater er offentliggjort i ACS Nano den 6. august af American Chemical Society.

Innovationscenteret for nanomedicin (direktør:Prof. Kazunori Kataoka, Sted:Kawasaki-City, Forkortelse:iCONM) annoncerede, at en ny terapeutisk mulighed for glioblastom (GBM) blev påvist i mus, i en samarbejdsundersøgelse med Institut for Bioteknik, Ingeniørskolen, Universitetet i Tokyo. GBM er en hjernetumor med ekstrem hurtig progression og dårlig prognose (5-års overlevelsesrate:10,1%). Selvom flere forbindelser evalueres i kliniske undersøgelser, der er ingen terapeutisk mulighed for væsentligt at forbedre overlevelsesperioden. I særdeleshed, patienter med abnormiteter i PTEN-genet, et af kræftundertrykkende gener, er meget modstandsdygtige over for aktuelt tilgængelige behandlinger og har høje medicinske behov.

Generelt, immun checkpoint inhibitors (ICI'er) anses for at være ineffektive mod GBM, da GBM er immunsuppressiv med lav T-celleinfiltration. I metoden præsenteret i dette papir, iCONMs nano-lægemiddelleveringsteknologi muliggør selektiv tumorakkumulering af epirubicin, som forårsager immunogen celledød (ICD), til tumorvæv, derved, forårsager ICD lokalt til synergisering med ICI. Som resultat, denne nanomedicin-baserede kemo-immunterapi (CIT) var effektiv i mus transplanteret med GBM i hjernen (i det følgende benævnt muse-GBM-model), og lykkedes med at forlænge musenes overlevelse betydeligt. Kombinationen af ​​de epirubicin-ladede nano-miceller-behandlede mus viste høj infiltration af cytotoksiske T-celler (TIL) og nedsatte knoglemarvs-afledte immunsuppressive celler (MDSC). Til sidst blev undertrykkelse af immunkontrolpunktets funktion observeret.

Mutationer i PTEN-genet forekommer hyppigt i GBM, resulterer i immunsuppressive veje, der fremmer modstanden mod ICI'er. Dermed, mens ICI'er udryddede 40% af tumorerne i en muse-GBM-model, hvor PTEN-genet er normalt, i en model, hvor PTEN-genet blev slået ud, ICI'er var ikke i stand til at forlænge musenes overlevelse. På celleniveau, det blev fundet, at PTEN-deficiente celler (CT2A-luc) udtrykte ca. 5 gange mere PDL1 end normale celler, hvilket sandsynligvis hænger sammen med den terapeutiske resistens med ICI. Da epirubicin har vist evnen til at undertrykke PDL1-ekspression i tumorer, såsom brystkræft, det ville være muligt at reducere PDL1-niveauer af GBM, hvis tilstrækkelig mængde epirubicin kan afgives til GBM-læsioner. Dermed, CIT ved hjælp af nanomiceller indeholdende epirubicin (Epi/m) i kombination af ICI blev brugt til at øge antitumoreffektiviteten mod GBM.

I en GBM-model med normalt PTEN-udtryk (GL261-luc), Epi/m (5 mg/kg på Epi-basis) plus anti-PD1-antistoffer (5 mg/kg) resulterede i overlevelse af alle mus i mere end 70 dage, med en bemærkelsesværdig forlængelse af overlevelsestiden. I denne model, PBS-behandlede mus døde inden for 30 dage, mus behandlet med anti-PD1-antistoffer alene (5 mg/kg) gav 40 % af musene mulighed for at overleve i mindst 70 dage, og Epi/m (5 mg/kg Epi-basis) resulterede i 80 % af musenes overlevelse i mere end 70 dage. I modsætning, i den PTEN-mangelfulde model (CT2A-luc), Epi/m (5 mg/kg på Epi-basis) plus anti-PD1-antistoffer (5 mg/kg) resulterede i kun 30 % af musenes overlevelse i mere end 70 dage, og ingen klar overlevelseseffekt kunne bekræftes for de andre kontrolgrupper. Når dosis blev øget til 15 mg/kg Epi/m (i Epi-basis) og kombineret med anti-PD1-antistoffer (5 mg/kg), 90 % af musene var i stand til at overleve i mere end 70 dage, bemærkelsesværdig forlængelse af muses overlevelse.