Lille biologisk pakke får lægemidlet lige til hjertet af transplantationsafstødning

For patienter, der får en hjertetransplantation i den nærmeste fremtid, det gamle ordsprog, "Gode ting kommer i små pakker, " kan blive ord at leve efter. I en nylig undersøgelse, forskere ved Johns Hopkins Medicine og National Cancer Institute (NCI) påviste i mus, at de nemt kan levere et lovende anti-afstødningsmiddel direkte til området omkring et podet hjerte ved at pakke det i en lillebitte tredimensional, protein gel kokon kendt som en hydrogel. Bedst af alt, forskerne siger, at frigivelsen af ​​lægemidlet er spredt over tid, gør det meget regulerbart og eliminerer behovet for daglig medicin for at holde afvisningen i skak.

Resultaterne præsenteres i den 18. august, 2020, udgave af tidsskriftet Lille .

At forhindre afstødning af et transplanteret hjerte har ofte været en Catch-22-situation. Hvis du giver en organmodtager store mængder immunsuppressionsmedicin, der kan være alvorlige bivirkninger, herunder nyreskade, forhøjet blodtryk, blodsukkerubalancer og endda lymfomer. En sænkning af dosis kan være mere sikker for det generelle helbred, men øger risikoen for, at afstødning ikke vil blive ordentligt kontrolleret, og det transplanterede hjerte vil gå tabt.

"Det, der var nødvendigt, var en lægemiddelleveringsmetode, der kun ville få anti-afstødningsmedicinen, hvor det var nødvendigt; beskytte lægemidlet mod for tidlig nedbrydning; og opretholde en høj koncentration i den periode, der var nødvendig for at genoptræne immunsystemet, " siger studie medforfatter Giorgio Raimondi, M.Sc., Ph.d., assisterende professor i plastik og rekonstruktiv kirurgi ved Johns Hopkins University School of Medicine.

"To tidligere undersøgelser brugte hydrogelmetoden til med succes at levere konventionelle immunsuppressive lægemidler til andre steder, og dette fik os til at prøve det af for transplanterede hjerter, Raimondi forklarer. arbejde af et team ved NCI Frederick National Laboratory for Cancer Research under Joel Schneider [Ph.D., en studie medforfatter] viste, at hydrogel-lægemiddelpakninger kan administreres med sprøjte."

Det lægemiddel, disse forskere ønskede at levere til transplanterede hjerter, er tofacitinib, en hæmmer af den proces, hvorved celler advarer deres modtagelighed over for binding med inflammationsfremkaldende proteiner kaldet cytokiner. I normale immunresponser på fremmede angribere i kroppen, cytokiner spiller en afgørende rolle i at advare specialiserede hvide blodlegemer - T-lymfocytter - om at angribe og fjerne de truende bakterier eller vira. Imidlertid, cytokiner i nærvær af et transplanteret hjerte kan lede immunsystemet til at ødelægge transplantatet.

For at se om en hydrogel-kurer kunne bruges til at levere tofacitinib, forskerne podede først musehjerter ind i halsen på modtagermus for at skabe en dyremodel af en menneskelig transplantation. Næste, de blandede tofacitinib med en opløsning af små proteinfragmenter, der samlede sig omkring stoffet under en 24-timers inkubationsproces, som Raimondi sammenligner med "lav din egen krystal"-sæt, der er populære blandt børn.

"Vi fandt ud af, at fremstilling af tofacitinib til en krystal bedst kontrollerede, hvordan lægemidlet spredes ud fra hydrogelen, " siger studielederforfatter Poulami Majumder, Ph.d., tidligere NCI ved Frederick postdoc. "Den resulterende 'mikrokrystallinske tofacitinib hydrogel, ' eller MTH, var ekstremt stabil, bevarede det indkapslede lægemiddel i uberørt tilstand og kunne injiceres på transplantationsstedet ved blot at bruge en sprøjte."

Forskerne testede MTH-leveringssystemet i deres musemodel sammen med et andet immunsuppressivt lægemiddel, CTLA4-Ig, som blev injiceret separat. Det var første gang, at denne specifikke kombinationsterapi var blevet prøvet.

For at afgøre, om placeringen af ​​MTH-levering var vigtig, forskerne injicerede den emballerede medicin lokalt, på transplantationsstedet, og fjernt, nær musens hale. Som forventet, kun gruppen af ​​mus med lokale injektioner viste en signifikant forøgelse af transplantatets overlevelsestid.

"Den gennemsnitlige overlevelse af de transplanterede hjerter i den lokalt injicerede gruppe var cirka 125 dage sammenlignet med kun 35 dage for mus injiceret med MTH langt fra transplantationen, " siger Raimondi. "Vi testede også plasma fra den tidligere gruppe og fandt kun minimalt påviselige spor af tofacitinib - hvilket betyder, at MTH-levering holder lægemidlet tæt på transplantationsstedet og gør det muligt for det at fungere synergistisk med CTLA4-Ig for at give forbedret og varig beskyttelse af orglet."

Uden tofactinib/CTLA4-behandlingen, Raimondi siger, de transplanterede musehjerter holdt op med at slå inden for 10 dage.

Raimondi siger, at blandt fordelene ved at bruge MTH som et lægemiddelleveringssystem er, at hydrogelen frigiver sit indhold langsomt, over en periode på 5 til 20 dage, og forårsager ikke andre komplikationer, fordi det er biokompatibelt, ikke-inflammatorisk og biologisk nedbrydelig. Han og hans kolleger mener, at brug af krystalteknik til yderligere at forbedre hydrogelkapslen, der kan opnås mere kontrol over frigivelseshastigheden – et kritisk mål at nå før forsøg med mennesker – eller, kapslen kan kun gøres "indstillelig" til at levere medicin, når det transplanterede hjerte angribes af immunsystemet.

Forskerne føler også, at med yderligere forskning og test, MTH-leveringssystemet kunne anvendes til at bekæmpe afstødning af andre transplanterede organer end hjertet og til behandling af autoimmune sygdomme.