Nanodecoy-terapi binder og neutraliserer SARS-CoV-2-virus

Nanodecoys lavet af humane lungesfæroide celler (LSC'er) kan binde til og neutralisere SARS-CoV-2, fremmer viral clearance og reducerer lungeskade i en makakmodel af COVID-19. Ved at efterligne den receptor, som virussen binder til, i stedet for at målrette mod selve virussen, nanodecoy-terapi kunne forblive effektiv mod nye varianter af virussen.

SARS-CoV-2 kommer ind i en celle, når dets spidsprotein binder til den angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2) receptor på cellens overflade. LSC'er - en naturlig blanding af lungeepitelstamceller og mesenkymale celler - udtrykker også ACE2, gør dem til et perfekt redskab til at narre virussen.

"Hvis du tænker på spidsproteinet som en nøgle og cellens ACE2-receptor som en lås, så er det, vi gør med nanodecoys, at overvælde virussen med falske låse, så den ikke kan finde dem, der lader den trænge ind i lungeceller, " siger Ke Cheng, tilsvarende forfatter til forskningen. "De falske låse binder og fanger virussen, forhindrer det i at inficere celler og replikere, og kroppens immunsystem tager sig af resten."

Cheng er Randall B. Terry Jr. Distinguished Professor i Regenerativ Medicin ved North Carolina State University og professor i NC State/UNC-Chapel Hill Joint Department of Biomedical Engineering.

Cheng og kolleger fra NC State og UNC-CH konverterede individuelle LSC'er til nanovesikler, eller små cellemembranbobler med ACE2-receptorer og andre lungecellespecifikke proteiner på overfladen.

De bekræftede, at spidsproteinet binder sig til ACE2-receptorerne på lokkefuglene in vitro, brugte derefter en fremstillet SARS-Co-V-2-mimic-virus til in vivo-testning i en musemodel. Lokkefuglene blev leveret via inhalationsterapi. Hos mus, nanodecoysene forblev i lungerne i 72 timer efter én dosis og accelererede clearance af det mimic virus.

Endelig, en kontraktforskningsorganisation gennemførte et pilotstudie i en makakmodel og fandt ud af, at inhalationsterapi med nanodecoys accelererede viral clearance, og reduceret inflammation og fibrose i lungerne. Selvom der ikke blev noteret nogen toksicitet i hverken mus- eller makakundersøgelsen, yderligere undersøgelse vil være nødvendig for at oversætte denne terapi til menneskelig afprøvning og bestemme præcis, hvordan nanodecoys ryddes af kroppen.

"Disse nanodecoys er i det væsentlige celle-spøgelser, ' og en LSC kan generere omkring 11, 000 af dem, " siger Cheng. "Anvendelse af millioner af disse lokkefugle øger eksponentielt overfladearealet af falske bindingssteder til at fange virussen, og deres lille størrelse gør dem dybest set til små mundrette snacks til makrofager, så de bliver ryddet meget effektivt."

Forskerne peger på tre andre fordele ved LSC nanodecoys. Først, de kan leveres non-invasivt til lungerne via inhalationsterapi. Sekund, da nanodecoys er acellulære – der er intet der bor indeni – kan de let bevares og forblive stabile længere, muliggør hyldebrug. Endelig, LSC'er er allerede i brug i andre kliniske forsøg, så der er en øget sandsynlighed for at kunne bruge dem i den nærmeste fremtid.

"Ved at fokusere på kroppens forsvar frem for en virus, der vil blive ved med at mutere, har vi potentialet til at skabe en terapi, der vil være nyttig på lang sigt, " siger Cheng. "Så længe virussen skal ind i lungecellen, vi kan blive ved med at narre det."

Forskningen vises i Natur nanoteknologi og blev støttet af National Institutes of Health og American Heart Association. Dr. Jason Lobo, lungelæge ved UNC-CH, er medforfatter til avisen.