Genetisk manipuleret nanopartikel leverer dexamethason direkte til betændte lunger

Nanoingeniører ved University of California San Diego har udviklet immuncelle-lignende nanopartikler, der retter sig mod betændelse i lungerne og leverer lægemidler direkte, hvor de er nødvendige. Som et bevis på konceptet, forskerne fyldte nanopartiklerne med lægemidlet dexamethason og administrerede dem til mus med betændt lungevæv. Inflammation blev fuldstændig behandlet hos mus, der fik nanopartiklerne, ved en lægemiddelkoncentration, hvor standard leveringsmetoder ikke havde nogen effekt.

Forskerne rapporterede deres resultater i Videnskabens fremskridt den 16. juni.

Det specielle ved disse nanopartikler er, at de er belagt med en cellemembran, der er blevet gensplejset til at lede efter og binde sig til betændte lungeceller. De er de seneste i rækken af ​​såkaldte cellemembran-coatede nanopartikler, der er udviklet af laboratoriet af UC San Diego nanoingeniørprofessor Liangfang Zhang. Hans laboratorium har tidligere brugt cellemembranovertrukne nanopartikler til at absorbere toksiner produceret af MRSA; behandle sepsis; og træne immunsystemet til at bekæmpe kræft. Men mens disse tidligere cellemembraner var naturligt afledt af kroppens celler, cellemembranerne brugt til at belægge denne dexamethason-fyldte nanopartikel var ikke.

"I denne avis, vi brugte en genteknologisk tilgang til at redigere overfladeproteinerne på cellerne, før vi indsamlede membranerne. Dette forbedrede vores teknologi markant ved at give os mulighed for præcist at overudtrykke visse funktionelle proteiner på membranerne eller slå nogle uønskede proteiner ud, " sagde Zhang, som er seniorforfatter af papiret.

Joon Ho Park, en kandidatstuderende i Zhangs laboratorium og første forfatter til papiret, sagde forskerne bemærkede, at når endotelceller bliver betændt, de overudtrykker et protein kaldet VCAM1, hvis formål er at tiltrække immunceller til inflammationsstedet. Som svar, immuncellerne udtrykker et protein kaldet VLA4, som opsøger og binder sig til VCAM1.

"Vi konstruerede cellemembraner til at udtrykke den fulde version af VLA4 hele tiden, " sagde Park. "Disse membraner overudtrykker konstant VLA4 for at opsøge VCAM1 og stedet for inflammation. Disse konstruerede cellemembraner gør det muligt for nanopartiklerne at finde de betændte steder, og frigiv derefter lægemidlet, der er inde i nanopartiklerne for at behandle det specifikke område med betændelse."

Selvom nanopartiklerne ikke direkte vil øge effektiviteten af ​​lægemidlet - dexamethason i dette tilfælde - kan det betyde, at en lavere dosis er påkrævet, hvis den koncentreres på det sted, der er af interesse. Denne undersøgelse viste, at dexamethason akkumulerede på stedet af interesse i højere niveauer, og hurtigere, end standardmetoder til lægemiddellevering.

"Vi leverer nøjagtig det samme lægemiddel, som bruges i klinikken, men forskellen er, at vi koncentrerer stofferne til det interessante punkt, " sagde Park. "Ved at have disse nanopartikler målrettet mod inflammationsstedet, det betyder, at en større del af medicinen vil havne, hvor det er nødvendigt, og ikke blive ryddet ud af kroppen, før den kan akkumulere og være effektiv."

Forskerne bemærker, at denne gensplejsede cellemembrantilgang er en platformsteknologi, der i teorien kan bruges til ikke kun at målrette mod inflammation i andre områder af kroppen - VCAM1 er et universelt signal om inflammation - men også meget bredere anvendelsestilfælde.

"Dette er en alsidig platform, ikke kun for lungebetændelse, men enhver form for inflammation, der opregulerer VCAM1, " sagde Park. "Denne teknologi kan generaliseres; denne konstruerede cellemembran-coatede nanopartikel behøver ikke at overudtrykke VLA4, det kunne skiftes ud til et andet protein, der kan målrette andre områder af kroppen eller opnå andre mål."

At konstruere cellemembranerne til at overudtrykke VLA4-proteinet, Park og holdet starter med at pakke VLA4-gener ind i en viral vektor. De indsætter derefter denne omprogrammerede virale vektor i laboratoriedyrkede værtsceller afledt af mus. Cellerne inkorporerer de gener, som den virale vektor bærer i deres eget genom og som et resultat, producere membraner, der konstant overudtrykker VLA4.

Forskernes næste skridt er at studere processen ved hjælp af menneskelige cellemembraner, i stedet for musecellemembraner, der er udviklet til at udtrykke den menneskelige version af VLA4. Der er stadig mange trin, der skal til, før teknologien kan testes i kliniske forsøg på mennesker, men forskerne siger, at disse tidlige resultater fra platformsteknologien er opmuntrende.

"Ved at udnytte de etablerede genredigeringsteknikker, denne undersøgelse fremmer de cellemembranovertrukne nanopartikler til et nyt niveau og åbner op for nye muligheder for målrettet lægemiddellevering og andre medicinske anvendelser", afsluttet af Zhang.