Næratomisk kig på tre måder at forpurre SARS-CoV-2-varianter

SARS-CoV-2 nanobodies - mikroskopiske molekyler udviklet ved University of Pittsburgh School of Medicine, der neutraliserer virussen i dyr - er bemærkelsesværdigt aktive mod mutationer fundet i varianter, inklusive Delta, ifølge ny forskning fra Pitt og Case Western Reserve University-forskere.

Fundene, annonceret i dag i Naturkommunikation , beskrive tre forskellige mekanismer, hvorved nanobodies afvæbner virussen, blokere det fra at inficere celler og forårsage COVID-19. Den strukturelle analyse på næsten atomare niveau giver vejledning til udviklingen af ​​fremtidige vacciner og terapeutiske midler, der kan virke mod en bred vifte af coronavirus – inklusive varianter, der endnu ikke er i omløb.

"Det er første gang nogen systematisk har klassificeret ultrapotente nanokroppe baseret på deres struktur, " sagde seniorforfatter Yi Shi, Ph.D., assisterende professor i cellebiologi ved Pitt. "Ved at gøre dette, vi har ikke kun givet detaljer om de mekanismer, vores nanobodies bruger til at besejre SARS-CoV-2, men også afsløret retninger for, hvordan man designer fremtidige terapier."

I slutningen af ​​sidste år, Shi og hans team meddelte, at de havde udvundet lille, men ekstremt kraftfuld, SARS-CoV-2 antistoffragmenter fra lamaer, som kunne omdannes til inhalerbare lægemidler til forebyggelse og behandling af COVID-19. Siden da, prækliniske undersøgelser har bekræftet, at de potente nanobodies forebygger og behandler svær COVID-19 hos hamstere, reducere viruspartikler i deres luftveje med en million gange sammenlignet med placebo.

I denne seneste undersøgelse, Shi samarbejdede med Pitts strukturbiologer Cheng Zhang, Ph.D., og James Conway, Ph.D., samt farmakologer, strukturelle biologer og biokemikere ved Case Western Reserve, at bruge højopløsnings kryoelektronmikroskopi til at observere præcis, hvordan nanobodies interagerer med SARS-CoV-2-virussen for at forhindre den i at inficere celler og opdage, hvordan mutationer fundet i varianter kan påvirke nanobody-interaktioner.

"Kryoelektronmikroskopi har mange gange vist sig at være et ekstremt nyttigt værktøj til at se strukturel information i høj opløsning, " sagde co-senior forfatter Wei Huang, Ph.D., forsker ved Institut for Farmakologi ved Case Western Reserve School of Medicine. "Og nanobodies er alsidige og stabile biologiske stoffer, der kan bruges i anden forskning, såsom kræft."

Holdet udvalgte otte potente nanobodies til yderligere undersøgelse. Først, de bekræftede gennem observationer, at flere af nanobodies virker mod Alpha (en variant forbundet med Storbritannien), Delta (som er forbundet med Indien) og flere andre SARS-CoV-2-varianter giver anledning til bekymring.

De klassificerede også nanostofferne i tre hovedgrupper baseret på, hvordan de interagerer med spidsproteinerne, som er de fremspring, der omkranser den sfæriske coronavirus og fungerer som "nøgler", der giver virussen adgang til menneskelige celler:

• Klasse I udkonkurrerer den del af den menneskelige celle, som spidsproteinet binder til, forhindrer virus i at trænge ind i celler.
• Klasse II binder sig til en region på spidsproteinet, der har varet ved gennem adskillige permutationer af coronavirus - inklusive den originale SARS-CoV-1. Det betyder, at det kan neutralisere SARS-CoV-2 og dets varianter, men også andre coronavirus.
• Klasse III låser sig på en specifik region af spikeproteinet, som større antistoffer ikke kan få adgang til. Ved at binde sig til dette område, nanokroppen forhindrer proteinet i at folde sig på den måde, det skal for at trænge ind i menneskelige celler.

"At beskrive alle disse sårbarheder og måder at modarbejde SARS-CoV-2 og coronavirus generelt har et enormt potentiale, " sagde Shi. "Det vil ikke kun hjælpe vores team med at udvælge og forfine nanobodies til at behandle og forebygge COVID-19, men det kan også føre til en universel vaccine, forebygger ikke kun COVID-19, men SARS, MERS og andre sygdomme forårsaget af coronavirus."