Atomistiske simuleringer og AI-baserede resultater kaster lys over nanoskalaterapi og nye hjernesensorer

Vira dræber millioner rundt om i verden hvert år. "Ud over den nye coronavirus, førende virale dræbere omfatter hepatitis, HIV, HPV, " sagde Lela Vukovic, adjunkt i kemi, University of Texas i El Paso.

Forskere forsøger konstant at finde ud af nye terapier, der vil hjælpe med at forhindre infektion eller handle terapeutisk for at reducere symptomerne for én virus ad gangen. "En anden strategi, " sagde Vukovic, "ville være at finde terapier, der er bredspektrede og samtidig virker på en række forskellige vira."

Mange virusinfektioner starter med, at virus binder sig til heparansulfatmolekyler på værtscellens overflade. Arbejder med eksperimentalister ledet af Francesco Stellacci fra Swiss Federal Institute of Technology Lausanne (EPFL), og i samarbejde med Petr Král ved University of Illinois i Chicago, Vukovic hjalp med at undersøge nanopartikler med faste kerner og ligander knyttet, der efterligner heparansulfatmolekylerne og deres mikroskopiske virkning på flere vira.

De fandt ud af, at nanopartikler med visse ligander kan binde sig til vira, som kort efter kan gå i opløsning.

"Sådanne virus-ødelæggende materialer kan fremstilles, " sagde Vukovic på et nyligt seminar på Texas Advanced Computing Center (TACC). "Spørgsmålet er:Er der hints, vi kan få fra beregningsmodellering til design af nye, bedre materialer og forstå mekanismen, der får viruskapsiden til at bryde?"

Da nanopartikler er små, de kan ikke afbildes klart på atomniveau og mikrosekunders tidsskalaer, hvor reaktionerne sker. Så Vukovic skabte modeller af virusets atomare struktur, samt nanopartiklerne med ligander af forskellig længde knyttet.

Brug af TACC supercomputere, hun simulerede, hvordan de virale proteiner og nanopartikler interagerer med hinanden. Hun fandt ud af, at virussen binder og kommer i talrige kontakter med længere ligander.

Ikke kun det. Nanopartiklerne binder sig ved krydset mellem to proteiner og, som en kile, øge afstanden mellem virale proteiner, bryde kontakterne og opløse virussen. De første resultater forskning blev offentliggjort i Naturmaterialer i 2018, og nye resultater, opnået af den studerende Parth Chaturvedi, er blevet lagt ud på bioRxiv (august 2021).

Nuanceret design af nanosensorer

Vukovics interesse i at modellere nanopartikler til medicin førte hende til hendes næste projekt, hjælper med at designe nanosensorer, der er små, hurtig, og følsom nok til at opdage mikroskopiske mængder af neurotransmittere i hjernen.

Grundlaget for teknologien er kulstof nanorør-cylindre 10, 000 gange smallere end det gennemsnitlige menneskehår - som har fundet anvendelse på forskellige områder, herunder elektronik, optik, og senest medicin.

Kulstof nanorør, eller CNT'er, forskere fandt, har en usædvanlig ejendom. De kan spontant lyse under visse omstændigheder med et lys, der kan detekteres uden for kroppen. Imidlertid, de kan ikke operere i kroppen uden ændringer.

En fremgangsmåde, der har vist sig vellykket, involverer indpakning af CNT i DNA. Landry-laboratoriet ved University of California, Berkeley eksperimenterede med DNA-strenge af forskellig længde og makeup for at se, om CNT afgav en stærk lysemission, når den blev udsat for dopamin, og fik blandede resultater.

"Screeningstilgangen virker, men det giver ikke en god forståelse af, hvorfor det virker, eller hvordan man kan designe det bedre i fremtiden. Kan vi gøre noget mere systematisk?" spurgte Vukovic.

Hun foretog en række beregningsmæssige eksperimenter på Stampede2, TACC's førende supercomputer på det tidspunkt, udforske 3D-strukturen, energilandskab, og bindingsmønstre af CNT'er pakket ind med DNA.

Hun og hendes elev Ali Alizadehmojarad fandt ud af, at DNA af visse længder vikles rundt om nanorøret som en ring, mens andre pakker det ind som en helix eller uregelmæssigt. Disse forskellige bindingsmønstre fører til forskellig luminescens i nærvær af neurotransmittere. Den ringomviklede CNT af en type DNA, hun og Landry-laboratoriet fandt, var langt mere effektiv til at detektere og signalere tilstedeværelsen af ​​neurotransmittere. Forskningen blev offentliggjort i en række artikler i Nano bogstaver i 2018 og Avancerede materialegrænseflader i 2020.

Nano-pivot

Udfordringerne, og resultater af sensorprojektet, inspirerede til en åbenbaring i Vukovic.

Hun havde med succes udforsket de eksperimentelle mysterier af CNT'er på atomniveau ved hjælp af simuleringer af molekylær dynamik og givet kritisk indsigt. "Men jeg laver kun et molekyle ad gangen, " sagde Vukovic. "Som teoretiker, hvad kan jeg bidrage med? Hvis jeg tester 10 molekyler, Jeg ridser ikke engang overfladen."

Hendes erkendelse fik hende til at inkorporere AI og datadrevne metoder i sin tilgang. "Vi ændrede fuldstændig vores forskning; lærte nye metoder. I de sidste to år, det har vi arbejdet på."

Denne periode med vækst og læring førte til, at Vukovic og hendes team, Payam Kelich og Huanhuan Zhao, til deres seneste projekt:at arbejde med Landry-laboratoriet om opdagelsen af ​​nye optiske sensorer lavet af DNA-CNT-konjugater til at detektere serotoninmolekylet. Som et nøglemolekyle, der påvirker vores humør og lykke, der er stor interesse for at påvise serotonin tilstedeværelse og mængder i forskellige kropsvæv.

For nylig, Vukovic lab udviklede nye AI-baserede beregningsværktøjer, der træner modeller til at lære af Landrys eksperimentelle data og forudsige nye sensorer af serotonin.

Samarbejdet bærer frugt. Et første papir, lige lagt på bioRxiv (august 2021), beskrev bestræbelser på beregningsmæssigt at forudsige nye serotoninsensorer og eksperimentelt validere forudsigelserne. Indtil nu, tilgangen førte til opdagelse af fem nye serotonin DNA-CNT sensorer med en højere respons end observeret i tidligere sensorer. (Denne forskning er støttet af en ny bevilling fra National Science Foundation.)

Vukovic er i stand til at tackle disse massive og ambitiøse beregningsmæssige udfordringer til dels på grund af hendes adgang til nogle af de mest banebrydende videnskabelige instrumenter på planeten gennem University of Texas Research Cyberinfrastructure (UTRC) programmet. Startede i 2010, initiativet giver kraftfulde computer- og dataressourcer uden omkostninger for texanske videnskabsmænd, ingeniører, studerende, og akademikere ved alle 13 UT System institutioner.

"Ingen af ​​disse projekter ville have været mulige uden TACC, " sagde Vukovic. "Da vi var klar til at løbe, vi fik den tid, vi havde brug for, og var i stand til at rykke hurtigt frem og få tingene gjort."

Som beregningskemiker, Vukovic siger, at hun forsøger at bruge sin viden til at bidrage til praktiske anvendelser inden for medicin og videre. "Vi tænker dybt over, hvordan vi kan bidrage og arbejder på projekter, hvor computing kan gøre en reel forskel."