Undersøgelse identificerer en måde at specifikt målrette mod og blokere sygdomsassocierede hvide blodlegemer

Neutrofiler er en type hvide blodlegemer, der hjælper med at bekæmpe sygdom og sygdom ved at rejse til kroppens inficerede sted for at søge og ødelægge skadelige patogener.

Men uden begrænsninger kan neutrofiler også forlænge inflammation og bidrage til udviklingen af ​​tilstande som vaskulær trombose, cancer og diabetisk retinopati.

For at blokere den defensive celles skadelige virkninger har et forskerhold ledet af Case Western Reserve University (CWRU) designet en nanopartikelplatform, der udelukkende kan målrette mod sygdomsassocierede aktiverede neutrofiler – samtidig med at inaktive cirkulerende neutrofiler efterlades uberørt.

"Det sikrer, at de sygdomsassocierede neutrofiler undertrykkes," forklarede CWRU-professor Evi Stavrou, "men [deres] evne til at bekæmpe infektioner forbliver intakt."

Resultaterne tilbyder potentiale til at transformere behandlinger for udbredte sygdomme, herunder diabetiske komplikationer, cancer og autoimmune lidelser.

Stavrou, Oscar D. Ratnoff udpeget professor i medicin og hæmatologi ved School of Medicine, er hovedforfatter på undersøgelsen, som for nylig dukkede op i Nature Nanotechnology .

Resultaterne kom fra et tre-årigt samarbejde mellem Stavrous laboratorium, kolleger ved Case Western Reserves biomedicinske ingeniør- og farmakologiske afdelinger og med forskningspartnere over hele verden.

"Dette samarbejde mellem Dr. Stavrous laboratorium og vores laboratorium bringer vores komplementære og tværfaglige ekspertise sammen for at skabe en unik nanomedicinsk platform, der muliggør specifik målretning af aktiverede neutrofiler," sagde Anirban Sen Gupta, professor i biomedicinsk ingeniørvidenskab og Leonard Case Jr. professor i Ingeniør på Case School of Engineering. "Aberrant neutrofil aktivitet dukker op som en vigtig mekanisme i mange sygdomme, og denne platform kan tillade målrettet behandling af sådanne sygdomme uden at kompromittere neutrofilens immunforsvarsevne."

Deres arbejde viste, at målretning af et neutrofil-undertrykkende lægemiddel specifikt til sygdomsstedet ved at pakke det i nanoplatformen øgede lægemidlets effektivitet. Dette mindskede også de toksiske virkninger sammenlignet med, når lægemidlet administreres direkte intravenøst.

Undersøgelsen

Undersøgelsen repræsenterer den første demonstration af aktiv målretning af det, der kaldes neutrofile "sub-populationer". Deres platform er alsidig nok til at blive skræddersyet til specifikke neutrofile populationer - alene eller i cellekomplekser, sagde Stavrou.

For specifikt at målrette mod aktiverede neutrofiler, skulle Stavrou og Sen Gupta først identificere en overflademarkør, der var unikt udtrykt af aktiverede neutrofiler, men ikke af hvilende celler. De fokuserede på neutrofil elastase (NE) – som udskilles af neutrofiler under inflammation – fordi den kun produceres af neutrofiler og kun rejser til cellens overflade, når den aktiveres.

For at bruge NE som "lokkemad" til binding af nanopartikler (NP) designede Stavrou og Sen Gupta et peptid afledt af alfa-1 antitrypsin (en naturlig inhibitor af NE) og demonstrerede dets specifikke bindingsevne mod NE. At dekorere nanopartikeloverfladen med dette peptid muliggjorde dets specifikke binding til aktiverede neutrofiler.

Dernæst blev farmakologiske inhibitorer, der interfererer med neutrofile funktioner, valgt. Kombination af disse to komponenter på en lipid-NP-platform genererede aktive neutrofilmålrettede terapeutiske nanopartikler.

De samlede nanopartikler blev brugt i in vitro og in vivo test for at definere deres belastningsevne, biofordeling, specificitet mod NE og cirkulationslevetid i musemodeller.

Der blev skabt adskillige variationer af NP'er, som specifikt kan interagere med aktiverede neutrofiler alene eller med aktiverede neutrofiler, der er i kompleks med andre celler såsom aktiverede blodplader - et kendetegn for inflammatorisk trombose i mange sygdomme.

Endelig blev gennemførligheden af ​​"målrettet terapeutisk kapacitet" med denne NP-platform demonstreret ved hjælp af lægemiddelnyttelast i musemodeller af venøs trombose.

Den næste fase af undersøgelser vil fokusere på at undersøge nye neutrofil-undertrykkende lægemiddelmolekyler udviklet i Stavrou-laboratoriet som nyttelast i nanopartiklerne og evaluere disse formuleringer i forskellige neutrofil-drevne sygdomsmodeller. + Udforsk yderligere

Forskere beskriver den unikke oprindelse af en neutrofils kemiske meddelelsessystem