Nanopartikelvaccine beskytter mod et spektrum af COVID-19-fremkaldende varianter og relaterede vira

En ny type vaccine giver beskyttelse mod en række SARS-lignende betacoronavirus, herunder SARS-CoV-2-varianter, hos mus og aber, ifølge en undersøgelse ledet af forskere i laboratoriet hos Caltechs Pamela Bjorkman, David Baltimore-professor i biologi og bioteknik.

Betacoronavirus, inklusive dem, der forårsagede SARS-, MERS- og COVID-19-pandemierne, er en undergruppe af coronavirus, der inficerer mennesker og dyr. Vaccinen virker ved at præsentere immunsystemet for stykker af spidsproteinerne fra SARS-CoV-2 og syv andre SARS-lignende betacoronavirus, knyttet til en proteinnanopartikelstruktur, for at inducere produktionen af ​​et bredt spektrum af krydsreaktive antistoffer. Navnlig når de blev vaccineret med denne såkaldte mosaik-nanopartikel, blev dyremodeller beskyttet mod en yderligere coronavirus, SARS-CoV, som ikke var en af ​​de otte repræsenteret på nanopartikelvaccinen.

"Dyr vaccineret med mosaik-8 nanopartiklerne fremkaldte antistoffer, der genkendte stort set alle SARS-lignende betacoronavirus-stammer, vi evaluerede," siger Caltech postdoc Alexander Cohen (Ph.D. '21), medførsteforfatter på det nye studie. "Nogle af disse vira kan være relateret til den stamme, der forårsager det næste SARS-lignende betacoronavirus-udbrud, så det, vi virkelig ønsker, ville være noget, der er rettet mod denne entre gruppe af vira. Det tror vi, vi har."

Forskningen vises i en artikel i tidsskriftet Science den 5. juli.

"SARS-CoV-2 har vist sig i stand til at lave nye varianter, der kan forlænge den globale COVID-19-pandemi," siger Bjorkman, som også er professor ved Merkin Institute og administrerende direktør for biologi og biologisk ingeniørvidenskab. "Derudover illustrerer det faktum, at tre betacoronavira - SARS-CoV, MERS-CoV og SARS-CoV-2 - er smittet over på mennesker fra dyreværter i de sidste 20 år, behovet for at lave bredt beskyttende vacciner."

Der er behov for en sådan bred beskyttelse, siger Bjorkman, "fordi vi ikke kan forudsige, hvilken virus eller hvilke virus blandt det store antal dyr, der vil udvikle sig i fremtiden for at inficere mennesker for at forårsage en anden epidemi eller pandemi. Det, vi forsøger at gøre, er at gøre en alt-i-en-vaccine, der beskytter mod SARS-lignende betacoronavirus, uanset hvilke dyrevirus, der kan udvikle sig for at tillade menneskelig infektion og spredning. Denne slags vaccine vil også beskytte mod nuværende og fremtidige SARS-CoV-2-varianter uden behov for opdatering. "

Sådan virker det:En vaccine sammensat af spidsdomæner fra otte forskellige SARS-lignende coronavirus

Vaccineteknologien til at binde stykker af en virus til proteinnanopartikler blev oprindeligt udviklet af samarbejdspartnere ved University of Oxford. Grundlaget for teknologien er en lille burlignende struktur (en "nanopartikel"), der består af proteiner, der er konstrueret til at have "klæbende" vedhæng på overfladen, hvorpå forskere kan vedhæfte mærkede virale proteiner. Disse nanopartikler kan fremstilles til kun at vise stykker af én virus ("homotypiske" nanopartikler) eller stykker af flere forskellige vira ("mosaik" nanopartikler). Når den injiceres i et dyr, præsenterer nanopartikelvaccinen disse virale fragmenter for immunsystemet. Dette inducerer produktionen af ​​antistoffer, immunsystemproteiner, der genkender og bekæmper specifikke patogener, såvel som cellulære immunresponser, der involverer T-lymfocytter og medfødte immunceller.

I denne undersøgelse valgte forskerne otte forskellige SARS-lignende betacoronavirus – inklusive SARS-CoV-2, den virus, der har forårsaget COVID-19-pandemien, sammen med syv relaterede dyrevira, der kunne have potentiale til at starte en pandemi hos mennesker – og vedhæftede fragmenter fra disse otte vira på nanopartikel-stilladset. Holdet valgte specifikke fragmenter af de virale strukturer, kaldet receptorbindende domæner (RBD'er), der er afgørende for, at coronavirus kan trænge ind i menneskelige celler. Faktisk er humane antistoffer, der neutraliserer coronavirus, primært rettet mod virusets RBD'er.

Tanken er, at en sådan vaccine kan få kroppen til at producere antistoffer, der bredt genkender SARS-lignende betacoronavirus, for at bekæmpe varianter ud over dem, der præsenteres på nanopartiklerne, ved at målrette mod almindelige karakteristika for virale RBD'er. Dette design kommer fra ideen om, at mangfoldigheden og det fysiske arrangement af RBD'er på nanopartikler vil fokusere immunresponset mod dele af RBD, som deles af hele SARS-familien af ​​coronavirus, og dermed opnå immunitet for alle. Dataene rapporteret i Science i dag viser den potentielle effektivitet af denne tilgang.

Design af eksperimenter til måling af vaccinens beskyttelse i mus

Den resulterende vaccine (her kaldet mosaic-8) er sammensat af RBD'er fra otte coronavirus. Tidligere eksperimenter ledet af Bjorkman-laboratoriet viste, at mosaik-8 inducerer mus til at producere antistoffer, der reagerer på en række forskellige coronavirus i en laboratoriefad. Ledet af Cohen havde den nye undersøgelse til formål at bygge ud fra denne forskning for at se, om vaccination med mosaik-8-vaccinen kunne inducere beskyttende antistoffer i et levende dyr ved udfordring (med andre ord infektion) med SARS-CoV-2 eller SARS-CoV .

Holdet havde til formål at sammenligne, hvor meget beskyttelse mod infektion der blev ydet af en nanopartikel dækket af forskellige coronavirus-fragmenter (mosaik-8) versus en nanopartikel dækket af kun fragmenter af SARS-CoV-2 (en "homotypisk" nanopartikel).

Holdet udførte tre sæt eksperimenter med mus. I den ene, kontrollen, inokulerede de mus med kun den nøgne nanopartikelburstruktur uden vedhæftede virusfragmenter. En anden gruppe mus blev injiceret med en homotypisk nanopartikel, der kun var dækket af SARS-CoV-2 RBD'er, og en tredje gruppe blev injiceret med mosaik-8 nanopartikler. Et forsøgsmål var at se, om podning med mosaik-8 ville beskytte dyrene mod SARS-CoV-2 i samme grad som de homotypiske SARS-CoV-2-immuniserede dyr; et andet mål var at evaluere beskyttelsen mod en såkaldt "mismatched virus" - en, der ikke var repræsenteret af en RBD på mosaik-8 nanopartiklerne.

Det er bemærkelsesværdigt, at de otte stammer af coronavirus, der dækker mosaik-nanopartiklerne, med vilje ikke inkluderede SARS-CoV, den virus, der forårsagede den oprindelige SARS-pandemi i begyndelsen af ​​2000'erne. Holdet havde således til formål også at undersøge graden af ​​beskyttelse mod en udfordring med den originale SARS-CoV-virus ved at bruge den til at repræsentere en ukendt SARS-lignende betacoronavirus, der kunne smitte af på mennesker.

Musene, der blev brugt i eksperimenterne, blev gensplejset til at udtrykke den humane ACE2-receptor, som er receptoren på humane celler, der bruges af SARS-CoV-2 og beslægtede vira til at få adgang til celler under infektion. I denne dyreudfordringsmodel dør uvaccinerede mus, hvis de bliver inficeret med en SARS-lignende betacoronavirus, hvilket giver en streng test til at evaluere potentialet for beskyttelse mod infektion og sygdom hos mennesker.

Mosaikvaccine beskytter mus mod en lignende SARS-lignende betacoronavirus

Som forventet døde mus inokuleret med den nøgne nanopartikelstruktur, når de blev inficeret med SARS-CoV eller SARS-CoV-2. Mus, der blev inokuleret med en homotypisk nanopartikel, der kun var coatet i SARS-CoV-2 RBD'er, blev beskyttet mod SARS-CoV-2-infektion, men døde efter eksponering for SARS-CoV. Disse resultater tyder på, at nuværende homotypiske SARS-CoV-2 nanopartikelvaccinekandidater, der udvikles andre steder, ville være effektive mod SARS-CoV-2, men muligvis ikke beskytter bredt mod andre SARS-lignende betacoronavira, der krydser over fra dyrereservoirer eller mod fremtidig SARS-CoV-2 varianter.

Imidlertid overlevede alle de mus, der var podet med mosaik-8 nanopartikler, både SARS-CoV-2 og SARS-CoV udfordringerne uden vægttab eller andre signifikante patologier.

Ikke-menneskelig primatforskning bekræfter også mosaikvaccinens effektivitet

Holdet udførte derefter lignende udfordringsforsøg i ikke-menneskelige primater, denne gang ved at bruge den mest lovende vaccinekandidat, mosaic-8, og sammenligne virkningerne af mosaik-8-vaccination versus ingen vaccination i dyreudfordringsundersøgelser. Når de blev podet med mosaik-8, viste dyrene kun lidt eller ingen påviselig infektion, når de blev udsat for SARS-CoV-2 eller SARS-CoV, hvilket igen viser potentialet for mosaik-8-vaccinekandidaten til at være beskyttende for nuværende og fremtidige varianter af virussen. forårsager COVID-19-pandemien såvel som mod potentielle fremtidige virale afsmitninger af SARS-lignende betacoronavirus fra dyreværter.

Det er vigtigt, at holdet i samarbejde med virolog Jesse Bloom (Ph.D. '07) fra Fred Hutchinson Cancer Research Center fandt, at antistoffer fremkaldt af mosaic-8 målrettede de mest almindelige elementer i RBD'erne på tværs af en række forskellige andre SARS- som betacoronavirus - den såkaldte "konserverede" del af RBD - og giver således bevis for den hypotesemekanisme, hvorved vaccinen ville være effektiv mod nye varianter af SARS-CoV-2 eller animalske SARS-lignende betacoronavira. I modsætning hertil fremkaldte homotypiske SARS-CoV-2 nanopartikelinjektioner antistoffer mod hovedsageligt stammespecifikke RBD-regioner, hvilket tyder på, at disse typer vacciner sandsynligvis ville beskytte mod SARS-CoV-2, men ikke mod nyligt opståede varianter eller potentielle nye dyrevira.

Som et næste skridt vil Bjorkman og kolleger evaluere mosaik-8 nanopartikelimmuniseringer hos mennesker i et fase 1 klinisk forsøg støttet af Coalition for Epidemic Preparedness Initiative (CEPI). For at forberede sig til det kliniske forsøg, som i vid udstrækning vil omfatte personer, der er blevet vaccineret og/eller tidligere inficeret med SARS-CoV-2, planlægger Bjorkman-laboratoriet prækliniske dyremodelforsøg for at sammenligne immunrespons hos dyr, der tidligere er vaccineret med en aktuel COVID- 19-vaccine mod respons hos dyr, der er immunologisk naive med hensyn til SARS-CoV-2-infektion eller vaccination.

"Vi har talt om behovet for mangfoldighed i vaccineudvikling siden begyndelsen af ​​pandemien," siger Dr. Richard J. Hatchett, administrerende direktør for CEPI. "Det gennembrud, der blev udstillet i Bjorkman laboratorieundersøgelsen, demonstrerer et enormt potentiale for en strategi, der forfølger en ny vaccineplatform i det hele taget, og som potentielt kan overvinde forhindringer skabt af nye varianter. Jeg er glad for at kunne meddele, at CEPI vil støtte denne nye tilgang til pandemiforebyggelse i fase I kliniske forsøg. Den accelererede hastighed, undersøgelsen opnåede efter at have modtaget Wellcome Leap-finansiering, lettede vores forhold til dem i dag. De ikke-menneskelige primatdata er ekstremt opmuntrende, og vi er glade for at kunne støtte den næste fase af forsøg." + Udforsk yderligere

Nanopartikelimmuniseringsteknologi kunne beskytte mod mange stammer af coronavirus