Ultralyd-guidede mikrobobler øger immunterapiens effektivitet

Forskere ved University of Texas MD Anderson Cancer Center har udviklet en ultralydsstyret cancerimmunterapiplatform, der genererer systemisk antitumorimmunitet og forbedrer den terapeutiske effektivitet af immuncheckpointblokade. Resultaterne fra det prækliniske studie blev offentliggjort i dag i Nature Nanotechnology .

Som den første af sin slags platform anvender den mikroboble-assisterede ultralyds-guidede immunterapi af kræft (MUSIC) nanokomplekser kombineret med mikrobobler til effektivt at levere cyklisk guanosinmonophosphat-adenosinmonofosfat (cGAMP), en immunotransmitter involveret i anticancer-immunitet, ind i antigen-præsenterende celler (APC'er). Inde i APC'erne frigiver mikroboblerne cGAMP for at aktivere GMP-AMP-syntase (cGAS)-stimulatoren af ​​interferon-gener (STING), som stimulerer type I-interferon-reaktioner, der er afgørende for priming af tumorspecifikke T-celler.

I det prækliniske studie viste MUSIC-strategien en fuldstændig tumorudryddelsesrate på 60 %, når den blev administreret som monoterapi i brystkræftmodeller. Når det kombineres med et anti-PD-1 antistof, forbedrede MUSIC signifikant antitumorresponser med minimal toksicitetseffekt, herunder forbedret primær tumorkontrol og nedsat systemisk sygdomsprogression. Derudover viste kombinationsterapien en overlegen overlevelsesfordel med en stigning på 76 % i medianoverlevelse sammenlignet med begge behandlinger alene.

"Ved at undersøge virkningsmekanismerne til at producere en robust STING-aktivering, identificerede vi en ny strategi til at aktivere både de medfødte og adaptive antitumor-immunresponser," sagde Wen Jiang, M.D., Ph.D., assisterende professor i stråleonkologi og undersøgelsens co-senior forfatter. "Vores resultater viser, at MUSIC-strategien er i stand til at bane vejen mod nye billedstyrede strategier for målrettet cancerimmunterapi."

Immunterapi har transformeret kræftbehandling og tilbyder kliniske fordele for patienter med behandlingsrefraktære metastatiske kræftformer såsom melanom, ikke-småcellet lungekræft og nyrecellekræft. Det er dog ikke alle patienter, der reagerer på blokade af immunkontrolpunkter. Derfor er udvikling af en mere effektiv immunterapistrategi til gavn for et større antal cancerpatienter med lokaliseret og metastatisk sygdom fortsat et udækket klinisk behov.

"Selvom størstedelen af ​​cancerimmunterapier har fokuseret på at booste den adaptive gren af ​​kroppens immunsystem, har der været en voksende erkendelse af, at både de medfødte og adaptive grene af kroppens immunsystem skal aktiveres for at generere optimal antitumoral immunitet," Jiang sagde. "Denne forståelse har ført til udviklingen af ​​nye immunterapier, der er målrettet mod regulatorerne af medfødte immunsystemer, herunder cGAS-STING-vejen."

Naturlige agonister, såsom cykliske dinukleotider, aktiverer cGAS-STING-vejen, men bekymringer over dårlig cytosolisk indtræden, serumstabilitet og systemisk toksicitet har været store begrænsninger for klinisk translation. For at overvinde disse udfordringer udviklede Jiang og hans samarbejdspartnere MUSIC som den første nogensinde billedstyrede cancerimmunterapistrategi, der bruger antistofmålretning til at aktivere STING i APC'er gennem levering af molekylære lægemidler.

Fordi mikroboblerne også fungerer som kontrastmidler til ultralyd, bruger forskerne ultralydsscannere til at afbilde tumoren og præcist identificere det sted, hvor mikroboblerne har samlet sig. Efter at have bekræftet, at mikroboblerne er bundet til tumorerne, aktiverer forskerne ultralydsfrekvenser, som får mikroboblerne til at oscillere og briste, hvilket skaber forbigående porer i cellemembranen, der gør det muligt at overføre nukleinsyrer direkte til cellecytosolen. Denne teknik, kaldet sonoporation, er tidligere blevet brugt på tumorceller, men MUSIC-platformen er den første til at binde nanokomplekser til mikrobobler for at levere cGAMP-immunotransmittere direkte til APC'er.

"Det skønne ved vores platform er, at ultralydsmaskiner allerede er klinisk tilgængelige i mange ambulante omgivelser, og mikrobobler er FDA-godkendte kontrastmidler til ultralydsbilleddannelse," sagde Jiang. "Derfor forventer vi, at der er en meget reel mulighed for at omsætte MUSIK til en klinikapplikation til gavn for kræftpatienter."

Det samme koncept og designprincip bag MUSIC-platformens mikrobobleteknologi kan let oversættes til nanoskalasystemer til målrettet systemisk levering og aktivering af medfødte immunsensorer under billedvejledning til cancerimmunterapiapplikationer, tilføjede Jiang.

"Vores MUSIC-platform er spændende, fordi den giver en ny ramme for udvikling af billedstyret immunterapi ved at bruge akustisk responsive biomaterialer for at muliggøre effektiv, målrettet og robust immunaktivering for at producere potente antitumoreffekter og samtidig minimere systemisk toksicitet," sagde Jiang. "Alsidigheden af ​​MUSIC-platformen kan potentielt anvendes til målrettet levering af andre immunstimulerende midler, såsom nukleotidbaserede vacciner, mRNA'er og andre genterapier for flere menneskelige sygdomme." + Udforsk yderligere

Målretning af interleukin-6 kan hjælpe med at lindre immunterapibivirkninger