Muliggør hurtig screening af poly(2-oxazolin)-baseret nanomedicin gennem divergerende syntese

Et forskningssamarbejde har udtænkt en ny måde til hurtigt og pålideligt at diversificere de reaktive slutgrupper på poly(2-oxazoliner), en biokompatibel polymerklasse.

Deres tilgang muliggør hurtig udforskning af poly(2-oxazoliner) i nanomedicinske applikationer, hvorved det kan erstatte poly(ethylenglycol) (PEG), hvilket giver det mulighed for at tune farmakokinetik af nanomedicin og give potentielle løsninger til patienter med kontraindikationer mod PEG.

Reaktive endegrupper på ikke-immunogene biokompatible polymerer, såsom PEG, bruges hyppigt i syntesen af ​​nanomedicin, hvorved den biokompatible polymer forbedrer stabiliteten og blodcirkulationstiden og dermed muliggør passiv akkumulering på neovaskulære steder, samtidig med at man undgår for tidlig blodclearning og off-target toksicitet.

Installationen af ​​en biokompatibel "stealth"-polymer er almindelig praksis på området, ofte kaldet 'PEGylation', efter at have ført til FDA-godkendte PEG-proteinkonjugater (f.eks. Peginterferon alfa-2a), PEGylerede liposomer (f.eks. Doxil) og for nylig de lipid nanopartikel (LNP)-medierede SARS-CoV-2-vacciner (f.eks. Comirnaty, BioNTech/Pfizer).

Disse teknologier er stærkt afhængige af produktionen af ​​PEG med reaktive slutgrupper, som opnås gennem flertrins syntetiske procedurer.

Poly(2-oxazoliner) (POx), en klasse af biokompatible polymerer med stor strukturel alsidighed, bliver undersøgt som et potentielt alternativ til PEG, hvorved deres struktur kan finjusteres for at modulere farmakokinetikken og -dynamikken, samtidig med at PEG undgås. -specifikke immunresponser hos patienter.

På trods af disse lovende egenskaber var genereringen af ​​biblioteker omfattende POx med to forskellige reaktive kædeender ofte kedelig ud fra et syntetisk synspunkt, hvilket krævede iterativ syntese af komponenter eller kemi med et relativt begrænset omfang, hvilket delvist forhindrede udbredt POxylering.

For at lette ligetil endegruppediversificering af POx, anvendte forfatterne kommercielt tilgængelige pentafluorbenzylbromid- eller tosylatinitiatorer til polymerisationen, hvorved termineringstrinnet kunne udføres selektivt med O-, N- og S-nukleofiler efterfulgt af en efterfølgende para-fluoro nukleofil aromatisk substitution af pentafluorbenzylgruppen med O-, N-, S-nukleofiler.

Studiet er publiceret i tidsskriftet Angewandte Chemie International Edition .

På grund af det brede substratomfang kunne forskellige funktionelle dele nemt introduceres, hvilket er attraktivt for konstruktionen af ​​lægemiddel-/genleveringsplatforme i nanostørrelse. Forfatterne demonstrerede, at deres tilgang muliggjorde den hurtige syntese af POx-lipidkonjugater, som blev udforsket i liposomer og LNP-medieret mRNA-levering, hvorved den indførte plurifluorphenyl-linker havde en ubetydelig effekt på deres ydeevne.

Opmuntret af disse resultater blev disse lipider undersøgt i administrationen af ​​SARS-CoV-2 spike mRNA og sammenlignet med deres PEGylerede modstykker, hvorved begge udviste robuste immunresponser, hvilket fremhæver potentialet af POx som et lovende PEG-alternativ.

En nem tilgang til diversificering af slutgrupper

Funktionelle, biokompatible, vandopløselige polymerer er grundlæggende komponenter i terapeutiske forbindelser eller formuleringer, hvilket muliggør forbedret lægemiddel-/genlevering og sikkerhedsprofil på grund af reducerede bivirkninger, eller reducerer den nødvendige administrationsfrekvens. Poly(2-oxazoliner), en biokompatibel polymerklasse med stor strukturel alsidighed, muliggør finjustering af farmakokinetiske og -dynamiske egenskaber, selvom udforskningen inden for nanomedicin deraf er delvist hæmmet af manglen på tilgængelige slutgruppediversifikationsstrategier.

En enkel, enkelttrins endegruppediversifikationstilgang er præsenteret, baseret på den ortogonale reaktivitet af en elektrofil pentafluorbenzylgruppe og en elektrofil 2-oxazolinium-art, den reaktive kæde-ende i polymerisationen af ​​POx.

Fremgangsmåden muliggør syntetisk diversificering med et stort antal kommercielt tilgængelige substrater, nemlig O-, N- og S-nukleofiler, samtidig med at den har fremragende endegruppetroskab og kontrol over molekylvægtfordelingen.

Tilgangen muliggjorde hurtig udforskning i syntesen af ​​platforme for nanomedicin, hvilket blev eksemplificeret ved syntesen af ​​POx-baserede blok-copolymerer, liposomer og lipid-nanopartikler til mRNA-levering.

De POx-baserede lipidnanopartikler var sammenlignelige i transfektionsevne med deres PEGylerede modstykker. Den profylaktiske effekt i SARS-CoV-2-vaccination blev heller ikke kompromitteret i forhold til en PEG-kontrol, hvilket fremhæver både mulighederne ved denne polymerplatform og den præsenterede kemi.

Undersøgelsen er af betydning, da den letter den hurtige udvikling af POx-baserede nanomedicinske platforme gennem en ligetil slutgruppe-diversificeringsstrategi, hvorved de syntetiserede produkter overholder de strenge kvalitetskriterier for kommercielle PEG-produkter.

Derfor kan POxyleret nanomedicin hurtigt udforskes, hvilket muliggør en omhyggelig justering af farmaceutiske egenskaber gennem udvælgelsen af ​​polymerstrukturen.

Forskningen er et samarbejde mellem Leiden University (assistent Prof. Joachim F. R. Van Guyse) og Innovation Center for NanoMedicine (iCONM; Centerdirektør:Prof. Kazunori Kataoka), et forskningsinstitut under Kawasaki Institute of Industrial Promotion (KIIP).

Flere oplysninger: Joachim F. R. Van Guyse et al., Nem generering af heterotelecheliske poly(2-oxazoliner) mod accelereret udforskning af poly(2-oxazolin)-baseret nanomedicin, Angewandte Chemie International Edition (2024). DOI:10.1002/anie.202404972

Journaloplysninger: Angewandte Chemie International Edition

Leveret af Innovation Center of NanoMedicine