DNA bundet til nanopartikler fundet at bidrage til lupus symptomer

Autoimmune sygdomme er mystiske. Det var først i 1950'erne, at forskerne indså, at immunsystemet kunne skade organerne i sin egen krop. Selv i dag er de grundlæggende årsager og indre virkninger af de fleste autoimmune sygdomme stadig dårligt forstået, hvilket begrænser behandlingsmulighederne for mange af disse tilstande.

I løbet af de sidste mange år har forskning dog fundet spor for, hvordan autoimmune sygdomme kan opstå. Denne forskning har vist, at DNA knyttet til små partikler i blodbanen er en sandsynlig synder involveret i mange autoimmune sygdomme, især systemisk lupus erythematosus, eller bare lupus for kort, som primært påvirker unge kvinder og kan forårsage nyreskade.

Men på grund af den store variation i størrelser af både partikler og DNA i blodet, har det været ekstremt vanskeligt at teste, i hvilket omfang og under hvilke omstændigheder disse DNA-partikel-kombinationer spiller en rolle i sygdom.

Forskere ved Duke University har nu udviklet en måde til systematisk at teste, hvordan disse DNA-bundne partikler interagerer med immunsystemet. Ved at bruge bittesmå partikler af specifik størrelse, vedhæfte DNA-strenge af bestemte længder og udsætte de resulterende komplekser for immunceller i en laboratoriets skål, viser forskerne, at en bedre grundlæggende forståelse af disse sygdomme kan være mulig.

Resultaterne blev offentliggjort i Proceedings of the National Academy of Sciences .

"Vores tilgang identificerede den cellulære vej, der forårsager den skadelige reaktion på disse hybridpartikler, og viste, at DNA bundet til overfladerne af nanopartikler er beskyttet mod at blive nedbrudt af enzymer," sagde Christine Payne, Yoh-familieprofessor i maskinteknik og materialevidenskab. . "Vi mener, at det er ekstremt vigtige resultater, som vil danne grundlag for fremtidige undersøgelser med vores nye system."

Mens DNA normalt er låst inde i en celles kerne, kommer det ofte ind i blodbanen, når celler dør eller angribes af vira og bakterier. Mens det meste såkaldt "cellefrit DNA" kun varer minutter, før det nedbrydes af kroppen, kan det i nogle mennesker og situationer vare meget længere. I det seneste arbejde har høje niveauer af cellefrit DNA været tæt forbundet med sværhedsgraden af ​​lupus-symptomer, og mange læger tester nu måder at bruge det til at overvåge sygdomsaktivitet.

Cellefrit DNA kan i vid udstrækning undslippe eliminering ved at danne komplekser med andre molekyler eller ved at binde sig til naturligt forekommende partikler. Afhængigt af DNA'ets oprindelse kan det variere i længden fra nogle få hundrede basepar til flere tusinde. Og partiklerne, den kan binde til, varierer fra 100 til 1000 nanometer i diameter.

"Det er svært at eksperimentere med de partikler, der faktisk findes i blod, fordi de findes i så mange forskellige størrelser og kombinationer," sagde Dr. David Pisetsky, professor i medicin og integrativ immunbiologi ved Duke University School of Medicine.

"Hvor tidligere arbejde har fokuseret på at bruge nanopartikler til terapi, udforsker vi her brugen af ​​participier til at forstå sygdomsmekanismer, hvilket kan være meget informativt for vigtige medicinske spørgsmål." Payne arbejdede sammen med medlemmer af sit laboratorium for at fremstille stramt kontrollerede syntetiske partikler i begge ender af det naturligt forekommende størrelsesspektrum.

Derefter knyttede de DNA-strenge fra E. Coli, enten et par hundrede basepar lange eller 10.000 basepar lange, til både store og små partikler. Med en bred vifte af syntetiske DNA-partikelkomplekser i hånden blandede de forskellige kombinationer med menneskelige makrofager, en type hvide blodlegemer, der omgiver og dræber mikroorganismer, fjerner døde celler og stimulerer virkningen af ​​andre immunceller.

"Jeg sluttede mig til laboratoriet for over et år siden og har arbejdet på at karakterisere nanopartikelkoronaerne for at forstå deres størrelse, mængden af ​​DNA og hvordan DNA'et nedbrydes," sagde Diego Montoya, en tredjeårs bachelorstuderende, der arbejder i Paynes laboratorium og en medforfatter på papiret. "Det har været meget sjovt og et privilegium at arbejde sammen med alle om denne forskning."

Den første vigtige observation, holdet gjorde, var, at DNA bundet til nanopartikler var beskyttet mod nedbrydende enzymer, og at større nanopartikler gav mere beskyttelse.

"Vi tror, ​​at enzymerne måske ikke er i stand til at få adgang til DNA'et for at ødelægge det på grund af den form, DNA'et danner med overfladen af ​​nanopartiklerne," sagde Faisal Anees, en Ph.D. studerende i Paynes laboratorium. "Men der kan være andre effekter på vej, så det er et spørgsmål, vi forsøger at besvare mere endegyldigt nu."

Resultaterne viste, at makrofagerne reagerede på alle typer DNA-partikelkomplekser ved at producere inflammatoriske signaler, som andre celler kunne følge, et kendetegn for mange autoimmune sygdomme. De demonstrerede også, at dette svar skabes gennem en specifik signalvej kaldet cGAS-STING.

Forskerne understreger, at de kombinerede resultater endnu ikke giver en rygende pistol til årsagen til lupus eller andre autoimmune sygdomme, som sandsynligvis er varierede og nuancerede.

"Alle måder, hvorpå immunsystemet angriber sig selv, er virkelig komplekse, svære at forstå og svære at behandle," sagde Payne. "Denne tilgang giver forskere en måde at se nærmere på og udpege faktorer, som de ikke ville være i stand til med et rent biologisk system."

"Vi har nu et veldefineret modelsystem, der giver os mulighed for at stille disse spørgsmål om årsagssammenhæng versus korrelation," tilføjede Pisetsky, som har forsket i autoimmune sygdomme i næsten et halvt århundrede. "Det giver os også en ny metode til at udforske potentielle terapier."

Flere oplysninger: Faisal Anees et al., DNA-corona på nanopartikler fører til en forbedret immunstimulerende effekt med implikationer for autoimmune sygdomme, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI:10.1073/pnas.2319634121

Journaloplysninger: Proceedings of the National Academy of Sciences

Leveret af Duke University