Bekæmpelse af superbugs med medicinske nanomaskiner

Instrumenter, der er mindre end et menneskehår, bliver designet til at udrydde antibiotika-resistente bakterier og bekæmpe kræft.

Dr. Ana Santos bliver følelsesladet, når hun beskriver, hvad der skete for flere år siden:Hendes bedstefar og en onkel døde af urinvejsinfektioner, og en god ven bukkede under efter et utilsigtet snit blev smittet.

Hun var chokeret. I en tid med antibiotika skulle sådanne ulykker ikke ske.

Stigning og fald af antibiotika

"Mine familiemedlemmer var ved at dø af infektioner," sagde Santos, en mikrobiolog ved Health Research Institute of the Balearic Islands, eller IdISBa, i Spanien. "Jeg begyndte at indse, at vi går tilbage i tiden - vores antibiotika er ikke længere effektive."

Dette er en global udfordring. Næsten 5 millioner dødsfald på verdensplan var forbundet med antibiotika-resistente insekter i 2019, ifølge The Lancet medicinsk tidsskrift.

Seks typer af resistente bakterier påfører mest skade. Verdenssundhedsorganisationen har advaret om, at lægemiddelresistente sygdomme direkte kan forårsage 10 millioner dødsfald inden 2050.

Santos har været en del af kampen for at afværge sådanne alarmerende tal:Hun ledede et forskningsprojekt, der modtog EU-midler til at udvikle mikroskopiske maskiner, der kan dræbe resistente bakterier. Kaldet REBELLION, projektet kørte i 39 måneder indtil april 2023.

"Jeg stødte på dette koncept med molekylære maskiner, der borer ind i celler," sagde Santos. "Vi er nødt til at begynde at tænke ud af boksen."

Alexander Fleming, en skotsk læge, opdagede i 1928 berømt det første rigtige antibiotikum - penicillin - lavet af en form for skimmelsvamp. Andre antibiotika, ofte fremstillet af jordmikrober, blev derefter fundet, hvilket reddede millioner af liv.

Men i det, der reelt var et våbenkapløb, udviklede mikroorganismer forskellige forsvar for at overleve antibiotika.

Bakterieborere

Da hendes to slægtninge og ven mistede livet på grund af infektioner, studerede Santos, hvordan bakterier lever og dør under sult. Hun besluttede derefter at ændre sit forskningsfokus.

"Jeg følte mig frustreret, fordi jeg så dette presserende problem, og jeg gjorde ikke noget ved det," sagde Santos. "Folk dør i stigende grad af infektioner, der er resistente over for antibiotika."

Hun opsøgte forskere på dette område for at give en hånd med og samarbejdede med en gruppe i Spanien for at teste, hvordan små molekylære maskiner spyd bakterier. Maskinerne består af to dele af et molekyle forbundet med en kemisk binding; når lyset rammer, begynder den øverste del at snurre hurtigt som en boremaskine.

Antibiotika hænger ofte fast på et specifikt bakterielt protein, ligesom en nøgle passer ind i en lås. Problemet er, at bakterier kan gennemgå en fysisk forandring, så nøglen ikke længere passer til låsen. Antibiotika efterlades udenfor.

Tanken bag nanomaskinerne er, at de ville være sværere for bakterier at undslippe.

Santos pressede disse bugdræbende maskiner frem som en del af REBELLION.

Superbug dræber

Deres to dele er mindre end 100 nanometer, så 1.000. af bredden af ​​et menneskehår – hvilket effektivt gør dem til minnows sammen med større bakterier.

Santos frigav mange millioner af sine nanomaskiner i klumper af bakterier i hendes laboratorium. Maskinerne bandt sig til bakterierne og begyndte, når de blev udsat for lys, at spinde og bore i dem.

Santos jublede over det, hun observerede gennem sit mikroskop:bakterieceller fyldt med små huller.

Yderligere eksperimenter viste, at de bittesmå boremaskiner kan dræbe en række stammer, som ofte inficerer mennesker.

Så prøvede hun noget andet:færre maskiner mod methicillin-resistente Staphylococcus aureus eller MRSA, en berygtet superbug, der især er dødelig på hospitaler. At have en lavere koncentration af maskiner ville mindske risikoen for beskadigelse af menneskelige celler.

Instrumenterne punkterede MRSA'en med nok huller, så den igen var sårbar over for antibiotika.

"Det er meget svært for bakterier at udvikle resistens mod denne handling," sagde Santos. "Det er som at smide bomber på dem."

Sårheler

For at implementere dette nye våben mod resistente bakterier skal forskerne sikre, at nanomaskinerne er sikre at bruge på patienter. Det betyder, at man er sikker på, at bakterier i stedet for menneskeceller bliver målrettet.

En tidlig grund til optimisme er, at nanomaskinerne er positivt ladede. Som følge heraf foretrækker de at binde sig til negativt ladede bakterier frem for til menneskelige celler, som er mere neutrale.

I Santos' eksperimenter forårsagede nanomaskinerne ingen skade på orme, når de blev sprøjtet ind i dem. Hun er ivrig efter at flytte denne strategi tættere på patienterne og forbereder sig på det næste trin:sikkerhedstest i mus.

Hvis det lykkes, kan de første patienter, der behandles, være dem med sårinfektioner - især mennesker med alvorlige forbrændinger, som er tilbøjelige til at blive infektioner.

Nanomaskinerne kunne placeres på deres hud og tændes af lys for at bore i bakterier, der inficerer såret.

Top europæiske hold

Nanomaskiner har en historie i rampelyset.

Professor Ben Feringa ved University of Groningen i Holland vandt Nobelprisen i kemi i 2016 for nanomaskiner med molekylære motorer, der kunne tændes af ultraviolet lys.

Molekylerne ændrer form, når de rammes af lys, og kan som følge heraf bruges som afbrydere eller triggere. Feringa byggede endda en nanobil bestående af et enkelt molekyle, der kunne bevæge sig langs en kobberoverflade.

Han hjælper med at overvåge et EU-finansieret forskningsprojekt, der træner forskere i tidlige karrierer i molekylære maskiner. Projektet, der hedder BIOMOLMACS, løber i fire et halvt år frem til juni 2024.

Selvom de endnu ikke har nået hospitaler, har nanomaskiner potentialet til at behandle kræftpatienter på måder, der begejstrer videnskabsmænd og læger. Nutidens kræftlægemidler påfører ofte bivirkninger som hårtab, kvalme, træthed eller svækkelse af immunsystemet. Dette skyldes, at stofferne kan lemlæste sunde tilstedeværende celler.

Et fremtidigt scenarie kunne involvere nanomaskiner, der leverer celledræbende lægemidler præcist til en patients cancer, måske graver sig ind i enhver tumor.

Professor Maria Vicent ved Valencia Biomedical Research Foundation i Spanien er en BIOMOLMACS-vejleder, der designer små bærere til at levere lægemidler til brystkræftceller.

En anden vejleder er professor Jan van Hest ved Eindhoven University of Technology i Holland. Han konstruerer materialer, der kan bruges til at transportere vacciner eller nanomedicin inde i celler, inklusive cancer.

Van Hest, Vicent og Feringa har andre førende forskere fra andre steder i Europa, der bidrager med deres egen ekspertise.

Professor Remzi Becer ved University of Warwick i Storbritannien skaber polymer-nanopartikler for at levere fremtidige genterapier til præcise steder inde i patienter. Partiklerne er ofte belagte sukkerarter, fordi de er i stand til at fungere som en nøgle til at åbne celler i kroppen.

"Disse syntetiske sukkerarter kan interagere med cellemembraner og kan give partiklen en nøgle til at åbne døren og få et gen inde i cellen," sagde Becer, som er mentor for to tidlige karriereforskere og koordinerer hele projektet med 15 doktorgradskandidater.

Også i Storbritannien arbejder professor Robin Shattock ved Imperial College London på lipid-nanopartikler, som er små kugler lavet af fedtstoffer, der sikkert kan komme ind i cellerne. Lipid-nanopartikler var det virkelige gennembrud, der var nødvendigt for COVID-19-vacciner.

Emerging talent

Studerende af disse europæiske topforskere kan være en del af en ny bølge inden for medicin.

"Den næste store ændring for medicinalindustrien vil være at træne vores gener til at forebygge kræft eller at bekæmpe kræft," sagde Becer.

Han sagde, at BIOMOLMACS kan forberede forskere til karrierer hos nogle af de virksomheder, der udvikler nanomaskiner til at levere sådanne biologiske terapier til specifikke organer.

I mellemtiden håber Santos fra REBELLION, at hendes arbejde også kan gøre en forskel for kræftpatienter, hvis behandlinger kan gøre dem sårbare over for bakterielle infektioner.

"Min gode ven havde slået kræften, men så døde hun af en infektion," sagde hun. "Jeg kan huske, da lægen sagde, "bakterierne er resistente over for alt - der er intet, vi kan gøre."'

Hendes mål er at forhindre læger i nogensinde at skulle udtale sådanne linjer.

Flere oplysninger:

• OPrør
• BIOMOLMACS

Journaloplysninger: The Lancet

Leveret af Horizon:The EU Research &Innovation Magazine