Gennembrud i kontrastmidler i nanostørrelse og lægemiddelbærere gennem selvfoldende molekyler

Selvfoldende polymerer, der indeholder gadolinium, der danner komplekser i nanostørrelse, kan være nøglen til forbedret magnetisk resonansbilleddannelse og næste generations lægemiddellevering, som demonstreret af videnskabsmænd ved Tokyo Tech. Takket være deres lille størrelse, lave toksicitet og gode tumorakkumulering og penetration repræsenterer disse komplekser et spring fremad inden for kontrastmidler til kræftdiagnose såvel som neutronindfangningsstrålebehandling.

Magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) er et afgørende diagnostisk værktøj til kræft, der muliggør optagelse af detaljerede billeder af blødt væv. For at visualisere tumorer mere tydeligt i MR-scanninger injicerer læger normalt patienter med kontrastmidler. Disse forbindelser påvirker den måde, hvorpå nærliggende hydrogenioner reagerer på de radiofrekvensimpulser, der bruges i MRI. Ideelt set bør kontrastmidler selektivt akkumuleres i tumorer og øge deres kontrast i MR-scanningen.

På trods af mange forskningsindsatser er konventionelle gadolinium (Gd)-chelat kontrastmidler imidlertid ved at nå deres ydeevnegrænser. Kort sagt har det vist sig at være en udfordring at opnå en optimal dosis i fordelingen af ​​Gd-chelater i tumorer, sundt væv og blod uden at ty til for store Gd-doser.

På denne baggrund er en samarbejdsundersøgelse udført af et forskerhold fra Tokyo Institute of Technology (Tokyo Tech), National Institutes for Quantum Science and Technology (QST) og Innovation Center of Nanomedicine (iCONM), ledet af lektor Yutaka Miura fra Tokyo Tech, med succes udviklet et nyt nano-kontrastmiddel (NCA) med enestående ydeevne takket være et innovativt molekylært design. Deres resultater blev offentliggjort i Advanced Science den 29. november.

Den foreslåede NCA er baseret på brugen af ​​Gd som kontrastmiddel i, hvad forskerne kaldte en "selvfoldende makromolekylær lægemiddelbærer (SMDC)." De inkorporerede klinisk godkendte Gd-holdige chelater i en polymerkæde bestående af poly(ethylenglycol) methyletheracrylat (PEGA) og benzylacrylat (BZA). Da polymeren indeholdt både hydrofile og hydrofobe segmenter, foldede den sig hurtigt til en lille kapsellignende form, når den blev nedsænket i vand, med de hydrofobe segmenter i kernen og de hydrofile segmenter ved den ydre skal.

Ved at bruge denne tilgang kunne forskerne producere SMDC-Gds-molekyler mindre end 10 nanometer i diameter. Gennem eksperimenter med mus med tyktarmskræft bekræftede de, at disse NCA'er ikke kun akkumulerede bedre i tumorer, men at de også hurtigt blev elimineret fra blodbanen, hvilket førte til forbedret MR-ydeevne uden toksiske effekter.

"Den høje akkumulering i tumor, mens den hurtige blodudskillelsesprofil af SMDC-Gds muliggør en stigning i tumor-til-større organakkumuleringsforhold samt minimerer unødvendig aflejring af Gds," forklarer prof. Miura.

Holdet demonstrerede også en ny effekt, der sætter SMDC-Gds foran eksisterende Gd-chelater. Ideelt set bør bevægelsen af ​​Gd-ioner være minimal, så deres indflydelse på nærliggende hydrogenioner er stabil og langvarig. I det foreslåede molekylære design skaber kerne-/skalstrukturen et 'overfyldt' molekylært miljø, der ikke kun undertrykker rotationen, men også de segmentelle og interne bevægelser af Gd-ioner.

Den resulterende effekt er en stærkere kontrast i MR-billeder, som vil give mulighed for brug af alternative elementer med sikrere profiler ikke kun i patienter, men også miljø i fremtiden.

Det er værd at fremhæve, at anvendelserne af SMDC-Gd'er rækker ud over MRI. Disse forbindelser kan bruges i neutronindfangningsterapi (NCT), en lovende målrettet strålebehandlingsteknik, hvor Gd'er fanger neutroner og frigiver højenergistråling og dræber nærliggende kræftceller.

Eksperimenter med mus viste, at NCT efter gentagen SMDC-Gd-injektion førte til stærkt undertrykt tumorvækst. Holdet mener, at årsagen til dette var den selektive akkumulering og dybe penetration af SMDC-Gd'er i tumorvæv.

Samlet understreger forskernes samarbejde for at opnå disse resultater SMDC'ernes potentiale, ikke kun for bedre MR-diagnostik, men også som effektive værktøjer til behandling af kræft og andre sygdomme.

"Denne undersøgelse præsenterer yderligere muligheder for at udnytte lægemiddellevering ved hjælp af forskellige terapeutiske laster, og vi er i øjeblikket ved at undersøge udviklingen af ​​sådanne SMDC-systemer," konkluderer Prof. Miura.

Flere oplysninger: Shan Gao et al., Self-Folding Macromolecular Drug Carrier for Cancer Imaging and Therapy, Advanced Science (2023). DOI:10.1002/advs.202304171

Journaloplysninger: Avanceret videnskab

Leveret af Tokyo Institute of Technology