Statistisk test relaterer patogenmutation til infektionssygdomsprogression

Nukleinsyresekventeringsmetoder, som bestemmer rækkefølgen af ​​nukleotider i DNA -fragmenter, udvikler sig hurtigt. Disse processer giver store mængder sekvensdata - hvoraf nogle er dynamiske - der hjælper forskere med at forstå, hvordan og hvorfor organismer fungerer som de gør. Sekvensering gavner også epidemiologiske undersøgelser, såsom identifikation, diagnose, og behandling af genetiske og/eller smitsomme sygdomme. Avancerede sekventeringsteknologier afslører værdifuld information om tidsudviklingen af ​​patogensekvenser. Fordi forskere kan vurdere, hvordan en mutation opfører sig under presset fra naturlig udvælgelse, de er således i stand til at forudsige virkningen af ​​hver mutation - i form af overlevelse og udbredelse - på egnetheden af ​​det pågældende patogen. Disse forudsigelser giver indsigt i epistemologien af ​​infektionssygdomme, patogen udvikling, og befolkningsdynamik.

I et papir offentliggjort tidligere på måneden i SIAM Journal on Applied Mathematics , Ryosuke Omori og Jianhong Wu udvikler en induktiv algoritme til at studere stedsspecifikke nukleotidfrekvenser ved hjælp af en multi-stamme modtagelig-infektions-fjernet (SIR) model. En SIR-model er en simpel kompartmentmodel, der placerer hvert individ i en population på et givet tidspunkt i en af ​​de tre førnævnte kategorier for at beregne det teoretiske antal personer, der er ramt af en infektionssygdom. Forfatterne bruger deres algoritme til at beregne Tajimas D, en populær statistisk test, der måler naturlig selektion på et specifikt sted ved at analysere forskelle i en stikprøve af sekvenser fra en population. I en ikke-endemisk situation, Tajimas D kan ændre sig over tid. Undersøgelse af tidsudviklingen af ​​Tajima's D under et udbrud giver forskere mulighed for at estimere mutationer, der er relevante for patogen-fitness. Omori og Wu sigter efter at forstå virkningen af ​​sygdomsdynamikken på Tajimas D, hvilket fører til en bedre forståelse af en mutations patogenicitet, alvorlighed, og værtsspecificitet.

Tegnet på Tajimas D bestemmes af både naturlig udvælgelse og populationsdynamik. "Tajimas D er lig med 0, hvis udviklingen er neutral - intet naturligt udvalg og en konstant befolkningsstørrelse, " sagde Omori. "En værdi, der ikke er nul, af Tajimas D antyder naturlig udvælgelse og/eller ændring i populationsstørrelse. Hvis der ikke kan antages naturlig udvælgelse, Tajimas D er en funktion af befolkningsstørrelsen. Derfor, det kan bruges til at estimere tidsserieændringer i befolkningsstørrelse, dvs. hvordan epidemien forløber."

Differentialligninger, hvilken model for ændringshastighederne for antallet af individer i hvert modelrum, kan beskrive befolkningsdynamikker. I dette tilfælde, populationsdynamikken for værter inficeret med stammen, der bærer en given sekvens, er modelleret af et sæt differentialligninger for den sekvens, som omfatter udtryk, der beskriver mutationshastigheden fra en sekvens til en anden. Når du opsætter deres multi-strain SIR-model, Omori og Wu antager, at patogenets populationsdynamik er proportional med sygdomsdynamikken. dvs. antallet af patogener er proportionalt med antallet af inficerede værter. Denne antagelse tillader værdien af ​​Tajimas D at ændre sig.

I befolkningsgenetik, forskere mener, at tegnet på Tajimas D er påvirket af befolkningsdynamikken. Imidlertid, forfatterne viser, at i tilfælde af en SIR deterministisk model, Tajimas D er uafhængig af sygdomsdynamikken (specifikt, uafhængig af parametrene for sygdomsoverførselshastighed og sygdomsrestitutionshastighed). De observerer også, at mens Tajimas D ofte er negativ under et udbruds begyndelse, det bliver ofte positivt med tiden. "Det negative tegn indebærer ikke en udvidelse af den inficerede befolkning i en deterministisk model, "Omori sagde." Vi fandt også, at afhængigheden af ​​Tajimas D af sygdommens overførselsdynamik kan tilskrives stokastikken i transmissionsdynamikken på befolkningsniveau. Denne afhængighed er forskellig fra den førnævnte eksisterende antagelse om forholdet mellem befolkningsdynamik og tegnet på Tajimas D."

Ultimativt, Omori og Wu beviser, at Tajimas D i en deterministisk SIR-model er fuldstændig bestemt af mutationshastighed og prøvestørrelse, og at tidsudviklingen af ​​en infektionssygdoms patogenes genetiske mangfoldighed er fuldt ud bestemt af mutationshastigheden. "Dette arbejde afslørede en vis afhængighed af Tajimas D af (sygdomsoverførselsdynamikken) grundlæggende reproduktionsnummer (R ₀ ) og mutationshastighed, "Omori sagde." Med antagelsen om neutral evolution, vi kan derefter estimere mutationshastigheden eller R ₀ fra sekvensdata. "

I betragtning af efterspørgslen efter værktøjer, der analyserer evolutionær og sygdomsdynamik, observationen af, at Tajimas D afhænger af dynamikkens stokasticitet, er nyttig ved estimering af epidemiologiske parametre. For eksempel, hvis sekvenser af patogener udtages fra et lille udbrud i en begrænset værtspopulation, så afhænger Tajimas D af både mutationshastigheden og R ₀ ; derfor, et fælles skøn over disse parametre fra Tajimas D er muligt. "Vi anvender dette teoretiske resultat til at analysere epidemiologiske data fra den virkelige verden, " sagde Omori. "Vi bør også se, om vores tilgang kan bruges til at undersøge ikke-ligevægtssygdomsdynamik med naturlig selektion."