Forskere finder ud af, at nøjagtig transskribering af DNA tilsidesætter DNA-reparation

En banebrydende og overraskende opdagelse giver en stor begrebsmæssig ændring af, hvad der er vigtigst for celler:trofastheden af ​​DNA-transkriptionsprocessen - nøjagtig kopiering af DNA-meddelelsen til RNA, forløberen til proteiner - eller DNA-reparation, som redder ødelagte kromosomer fra at gå tabt. Som rapporteret i journalen Natur , det fandt forskere i modelorganismen E coli , troskaben ved at transskribere DNA sker på bekostning af DNA-reparation.

"Hvis du spurgte en gruppe videnskabsmænd, hvad der er vigtigere for en celle, bevare integriteten af ​​dens DNA, der indeholder al organismens genetiske information, eller troværdigheden af ​​transkription - den proces, der transskriberer DNA til RNA, hvilket fører til proteinsyntese - langt de fleste er enige om, at reparation af DNA er vigtigere, " sagde den tilsvarende forfatter Dr. Christophe Herman, lektor i molekylær og human genetik og molekylær virologi og mikrobiologi ved Baylor College of Medicine. "I denne undersøgelse viser vi det modsatte."

Det er velkendt, at DNA-brud er generende for celler, fordi de kan forårsage stor ustabilitet i cellens gener eller celledød, hvis den ikke repareres korrekt. I modsætning, fejl under transskription anses generelt for at være mindre vigtige, fordi transskriptionen er midlertidig, og hvis en er defekt, celler kan lave en anden. Af disse grunde, de fleste forskere mener, at reparation af DNA-brud ville opveje transskription for at beskytte DNA-integriteten, og forhindre celler i at miste deres kromosomer.

"Forskere har studeret DNA-reparation i årtier og genereret en masse information om det. Til sammenligning, vi ved lidt om transskriptionstroskab, sagde Herman, som også er medlem af Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center. "Mit laboratorium har studeret transkriptionstro i de sidste 12 år. Vi viste for år siden, at transskriptionsfejl kan føre til arvelige ændringer. Det fik os til at tro, at transkriptionstroskab måske var vigtigere, end vi oprindeligt havde troet. I denne undersøgelse ønskede vi at at undersøge konsekvenserne af at fjerne GreA, en faktor, der er med til at sikre troværdigheden af ​​transkriptionsprocessen på bakterien E coli , om reparation af DNA-brud."

En uventet opdagelse

"Efter at have fjernet GreA, bakterier var hundredvis af gange mere effektive til at reparere DNA-skader forårsaget af lægemidler, der efterligner stråling, " sagde førsteforfatter Dr. Priya Sivaramakrishnan, en ph.d. studerende i Herman-laboratoriet under udviklingen af ​​dette projekt. "Bakterier kan reparere DNA-brud meget hurtigere, når GreA er fraværende."

For at finde ud af, hvordan manglen på transskriptionstroskab kan føre til hurtigere reparation, forskerne udviklede en ny hel-genom-sekventeringsmetode, som de har kaldt eXOnucleases-sekventering (XO-seq), at fysisk visualisere de forskellige trin af DNA-reparation i levende celler. Ved at bruge denne og andre metoder, forskerne fastslog den molekylære mekanisme, hvorved tab af GreA fremmer DNA-reparation.

Konstateringen af, at transkriptionstroskabsfaktoren GreA forhindrer DNA-reparation, repræsenterer et stort paradigmeskifte i DNA-verdenen, fordi det indebærer, at sikring af korrekt transkriptionstroskab kommer på bekostning af at sænke cellens evne til at reparere DNA. "Det var fuldstændig uventet, " sagde Herman.

"At have en proces, der hjælper med at transskribere DNA til RNA af høj kvalitet, der vil producere proteiner af høj kvalitet, bakterier betaler en hundrede gange pris i DNA-reparationseffektivitet, " sagde medforfatter Dr. Susan Rosenberg, Ben F. Love Chair i kræftforskning og professor i molekylær og human genetik, af molekylær virologi og mikrobiologi og af biokemi og molekylærbiologi på Baylor. Rosenberg er også leder af Cancer Evolvability Program på Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center i Baylor.

"Bevarelsen af ​​den grundlæggende biologi af nukleinsyrer fra bakterier til mennesker er enorm, " sagde Rosenberg. "Vi antager, at denne mekanisme opdaget i E coli kan også være til stede i andre celler, hvilket ville have konsekvenser på en række områder, fra kræft til evolution."