Disruptiv bioengineering – ændrer den måde, celler interagerer med hinanden på

Forskere ved MRC Weatherall Institute of Molecular Medicine har udviklet en ny platform baseret på den revolutionerende CRISPR/Cas9-teknologi, at ændre den måde, menneskelige celler reagerer på eksterne signaler, og give nye muligheder for at stoppe kræftcellers udvikling.

Celler overvåger konstant miljøet omkring dem og er programmeret til at reagere på molekylære signaler i deres omgivelser på forskellige måder - nogle signaler kan få celler til at vokse, nogle fører til cellebevægelse og andre igangsætter celledød. For at en celle forbliver sund, disse svar skal være fint afbalancerede. Det tog udviklingen over to milliarder år at tune disse svar og orkestrere deres samspil i hver eneste menneskelige celle. Men hvad nu hvis vi kunne ændre den måde, vores celler reagerer på visse aspekter af deres miljø? Eller få dem til at reagere på signaler, der normalt ikke ville fremkalde en reaktion? Ny forskning udgivet af forskere ved University of Oxford tager cellulær teknik til det næste niveau for at opnå netop det.

I et blad udgivet i Cellerapporter , kandidatstuderende Toni Baeumler og lektor Tudor Fulga, fra MRC Weatherall Institute of Molecular Medicine, Radcliffe Institut for Medicin, har brugt et derivat af CRISPR/Cas9-teknologien til at omkoble den måde, celler reagerer på ekstracellulære signaler på. CRISPR/Cas9 skaber ofte overskrifterne, da det giver medicinske forskere mulighed for præcist at manipulere det menneskelige genom - hvilket åbner nye muligheder for behandling af sygdomme. Disse undersøgelser fokuserer ofte på at korrigere defekte gener i afgrøder, husdyr, pattedyrs embryoner eller celler i en skål. Imidlertid, ikke alle sygdomme er forårsaget af en defineret fejl i DNA'et. Ved mere komplekse lidelser som diabetes og kræft, det kan være nødvendigt helt at omkoble den måde, hvorpå celler fungerer.

Celler udsættes for tusindvis af forskellige signaler - nogle vil de have mødt før, mens andre er helt nye. Receptorer, der registrerer disse signaler, udgør en del af en kompleks modulær arkitektur skabt af samlingen af ​​byggeklodser som i et Lego-design. Det er den præcise kombination af disse 'Lego-klodser' og den måde, de er bygget på, der dikterer, hvordan en celle reagerer på et givet signal.

I stedet for at bruge det traditionelle CRISPR/Cas9-system, holdet brugte en version af Cas9-proteinet, der ikke kan skære DNA. I stedet, det tænder for specifikke gener, afhængigt af det guide-RNA (navigationssystem), det er knyttet til. Ved at bruge denne tilgang, forskerne ændrede legoklodserne for at bygge en ny klasse af syntetiske receptorer, og programmerede dem til at igangsætte specifikke kaskader af begivenheder som reaktion på en række forskellige naturlige signaler.

Så kunne denne innovative cellulære manipulation forbedre menneskers sundhed? For at besvare dette spørgsmål, holdet forsøgte at omprogrammere den måde, hvorpå kræftceller reagerer på signaler, der driver produktionen af ​​nye blodkar (et nøgletrin i kræftudviklingen). Ved hjælp af en rationelt designet syntetisk receptor, de skabte i laboratoriet og leveret til celler i en skål, holdet konverterede en pro-blodkar-instruktion til en anti-blodkar-respons. For at teste systemets grænser, de fortsatte derefter med at konstruere et receptorkompleks, der reagerer på et signal beriget i tumormiljøet ved at fremkalde samtidig produktion af flere 'røde flag' (effektormolekyler), der er kendt for at tiltrække og instruere immunceller til at angribe kræft. Disse indledende eksperimenter i laboratoriet åbner op for en lang række muligheder for næste generations kræftbehandling.

Systemet har også potentielle anvendelser for andre systemiske sygdomme, som diabetes. For at demonstrere dette potentiale, holdet konstruerede et andet receptorkompleks, der kan mærke mængden af ​​glukose i omgivelserne og fremskynde insulinproduktionen - det hormon, der tager glukose op fra blodbanen. Hos mennesker med diabetes, denne mekanisme virker ikke korrekt, fører til høje niveauer af glukose i blodet. Mens der er langt fra klinikken, arbejdet tyder på, at denne teknologi kan bruges til at omskabe den måde, celler i kroppen fungerer på.

Evnen til at redigere det menneskelige genom har ændret den måde, videnskabsmænd griber nogle af vores største medicinske udfordringer an. Med denne nye teknik udviklet i Oxford, holdet håber, at genomteknologi ikke behøver at være begrænset til at korrigere DNA-fejl, men at ændre den måde, celler fungerer på – uanset årsagen til sygdommen.