Celler buler for at presse sig gennem barrierer

Invasive celler anvender et trick til at bryde gennem væv og sprede sig til andre dele af kroppen, rapporterer forskere.

I en ny undersøgelse, 3D time-lapse billeddannelse af cellulære "indbrud" i den gennemsigtige orm C. elegans afslører en flygtig, alligevel nøglestruktur i aktion. Et enkelt fremspring buler ud fra celleoverfladen, kiler et hul gennem det beskyttende lag, der adskiller cellen fra andre væv, og svulmer, indtil åbningen er bred nok til, at hele cellen kan presses igennem.

Disse resultater kunne pege på nye måder at forhindre metastaser på, spredningen af ​​kræftceller som typisk gør sygdommen mere dødelig og svær at behandle. Værket udkom 20. november i tidsskriftet Udviklingscelle .

De fleste celler i kroppen bliver siddende. Men fra tid til anden, celler trænger ind i andre væv, sagde hovedforfatter David Sherwood, en biologiprofessor ved Duke University.

Cellernes evne til at bryde og trænge ind er afgørende for mange normale processer, såsom når moderkagen sætter sig fast i livmoderen under tidlig graviditet, eller når immunceller trænger sig vej gennem blodkarvæggene for at komme til steder med skade eller infektion.

Celleinvasion er kapret under metastasering, når kræftceller forlader deres oprindelige tumorsteder og spredes til andre dele af kroppen.

At sprede, en celle skal først trænge ind i et ark-lignende net af proteiner og andre molekyler kaldet basalmembranen, som støtter og omgiver væv som en Kevlar-indpakning.

Et af de første skridt i denne gennembrudsproces blev anerkendt for 30 år siden, sagde Sherwood. Kældermembranen er for tæt til at slippe igennem, så invaderende celler begynder med at skubbe små "fødder" ud mange gange finere end et menneskehår, kaldet invadopodia. Disse stempellignende fremspring springer ud af celleoverfladen med få sekunders mellemrum og trækker sig derefter tilbage, indtil man slår et lillebitte hul i kældermembranen. Hvad sker der efter det første brud, imidlertid, var mindre klar.

I den nye undersøgelse, forskere identificerer en anden struktur, der tager over efter invadopodia foretager den første punktering.

Sherwoods gruppe brugte et kamera knyttet til et kraftigt mikroskop til at tage billeder af invaderende ormeceller hvert femte minut i op til tre timer.

De sporede en specialiseret celle kaldet ankercellen, som bryder gennem basalmembranen, der adskiller ormens livmoder fra dens vulva for at forbinde dem, så ormen kan lægge æg.

Sherwood og kolleger opdagede, at C. elegans ankercellen udfører denne opgave ved hjælp af et enkelt stort fremspring, der kiler sig ind i det lille hul skabt af invadopodia, som en fod i døren. Når fremspringet forstørres, det skubber kældermembranen til side og udvider det eksisterende hul.

I stedet for at strække sig som en ballon, fandt forskerne, fremspringet puster sig op ved at tilføje til cellemembranen indefra. Små sække inde i cellen kaldet lysosomer koncentrerer sig ved brudstedet. Når først der, de smelter sammen med cellens ydre membran, øge dens overfladeareal. Når fremspringet svulmer, et protein kaldet dystroglycan-klynger i bunden for at forhindre bulen i at tømmes.

De skubbekræfter "rydder en vej for invasion svarende til den måde et ballonkateter pustes op for at åbne en arterie, " sagde Sherwood. Inden for en halv time trækker den sig sammen, efterlader et hul, der er bredt nok til, at cellen kan bevæge sig igennem.

For at lave fremspringet, undersøgelsen viser, cellen er afhængig af et kemisk signal kaldet netrin og dets receptor til at dirigere lysosomer til stedet. Høje netrin-niveauer er blevet forbundet med metastaser i adskillige humane kræftformer, hvilket antyder, at den mekanisme, forskerne fandt, er et fælles træk ved invasive celler, sagde Sherwood.

Resultaterne kan også forklare, hvorfor lægemidler designet til at blokere spredningen af ​​kræft ved at målrette indtrængende celler har fejlet.

Flere foreslåede behandlinger virker ved at hæmme enzymer kaldet metalloproteinaser, der opløser basalmembranen. Grunden til, at sådanne terapier har haft begrænset succes i kliniske forsøg, Sherwood sagde, kan skyldes, at de ignorerer en afgørende aktør i kræftforløbet – disse oppustelige fremspring, der buler ud fra tumorcellen og skubber basalmembranen til side.

At finde ud af, hvordan man blokerer netrin-vejen og forhindrer kræftceller i at udsætte nye fremspring, kan fratage dem et kritisk værktøj, de bruger til at sprede, sagde Sherwood.

"Migrerende celler har et bemærkelsesværdigt repertoire af invasionstaktikker, " sagde Sherwood. "Denne undersøgelse afslører endnu et trick i ærmet."