Computersimuleringer afslører rødderne til lægemiddelresistens

Nye supercomputersimuleringer har afsløret transportproteinernes rolle kaldet effluxpumper for at skabe lægemiddelresistens hos bakterier, forskning, der kan føre til at forbedre lægemidlets effektivitet mod livstruende sygdomme og genoprette effektiviteten af ​​nedlagte antibiotika.

"Ved at forstå, hvordan pumpen bevæger sig og dynamisk opfører sig, vi kan potentielt finde en måde at deaktivere pumpen på - og antibiotika, der ikke har virket i lang tid, kan være nyttige igen, "sagde Los Alamos biofysiker Gnana Gnanakaran, som samarbejdede med kolleger på laboratoriet og med bakterielle efflux -pumpeeksperter Helen Zgurskaya ved University of Oklahoma og Klaas Pos ved Goethe University i Frankfurt, Tyskland.

Nogle livstruende infektioner reagerer ikke på antibiotika, fordi efflux pumper inde i en bestemt type infektiøs mikrobe kaldet gramnegative bakterier skyller antibiotika ud, før stofferne kan virke. En type afstrømningspumpe, som indtil for nylig kun var blevet undersøgt i dele, blev for nylig modelleret i sin helhed og simuleret ved hjælp af supercomputere på Los Alamos National Laboratory. Fundene, udgivet 28. november i Videnskabelige rapporter , tilbyde en bedre forståelse af udstrømningspumpers bevægelser og funktioner. Arbejdet udnytter laboratoriets omfattende modellerings- og supercomputersimuleringsevner udviklet til støtte for dets nationale sikkerhedsmission.

Til denne undersøgelse, forskerne fokuserede på efflux -pumper inde i bakterierne Pseudomonas aeruginosa , som kan forårsage alvorlige sygdomme som lungebetændelse og sepsis. I P. aeruginosa , den største pumpetype kaldes MexAB-OprM og består af tre proteiner:MexA, MexB og OprM.

"Dette er virkelig, virkelig stort system - cirka en halvanden million atomer, "sagde laboratoriet teoretiske biolog Cesar A. López. MexAB-OprM-pumpen omfatter både indre og ydre membraner, der findes i gramnegative bakterier og forbinder cellens indre og periplasma (rummet mellem begge membraner) med cellens ydre. Denne forbindelse skaber en vej for lægemiddelmolekyler til at forlade cellen.

Laboratoriets supercomputere var i stand til at udføre de første atomistiske simuleringer af hele MexAB-OprM-pumpen indlejret i et dobbeltmembransystem på en mikrosekundskala.

Forskerne brugte derefter simuleringerne til at undersøge dynamikken i den samlede pumpe og til at forstå, hvordan pumpefunktionalitet stammer fra denne dynamik. Aminosyreinteraktionerne, der stabiliserer komplekset mellem MexA og OprM, blev også uafhængigt krydsvalideret ved hjælp af en beregningsteknik kaldet sekvens-kovariationsanalyse af Laboratory teoretiske biolog Timothy Travers. Ifølge Travers, "Dette er første gang, en sådan sekvensbaseret teknik er blevet anvendt til krydsvalidering af grænsefladen for et proteinkompleks, der er bygget ved hjælp af simuleringer og kryo-elektronmikroskopi."

Anvendelse af disse beregningsteknikker til de mange effluxpumper, der findes i forskellige gramnegative patogener, bør give forskere mulighed for at belyse, om generelle mekanismer deles mellem forskellige pumper eller er pumpespecifikke. For eksempel, måske kan aminosyreinteraktionerne, der stabiliserer pumpestrukturen, målrettes af lægemiddeludviklingsindsatser for at blokere pumpemontage eller funktion, og dermed gøre de nedlagte antibiotika effektive igen.