Supercoiling skubber molekylære håndjern langs kromatinfibrene

Genregulering er afhængig af komplekse strukturelle arrangementer og processer på molekylært niveau. En af dem, kaldet 'chromatin loop ekstrudering', ligner påfaldende det hurtige snøresystem på nogle trailløbesko:når spændet skubbes nedad, en større løkke er ekstruderet på toppen. Det er her, transskriptionen finder sted.

Nylige fremskridt inden for genomstruktur har identificeret, at cohesin - et proteinkompleks, der danner et par molekylære armbånd, eller håndjern - spiller spændepartiet. Ved at binde tæt til kromatinfibrene, cohesin fanger i starten små DNA-løkker. Disse sløjfer vokser, når cohesin -håndjernene glider langs fibrene.

"Cohesin er en central brik i genreguleringspuslespillet, " siger SIB-gruppeleder Andrzej Stasiak. "Der er en varm debat i gang om, hvad der udløser bevægelsen af ​​dette proteinkompleks langs kromatinet."

Cohesin vides at spille flere nøgleroller i kromosomstrukturen. Og, Ja, skulle noget gå galt med cohesin, der kan opstå alvorlige udviklingsmæssige anomalier eller former for kræft.

Supercoiling som motoren til chromatin loop ekstrudering

Andrzej Stasiaks DNA- og kromosommodelleringsgruppe ved SIB satte sig for at forstå karakteren af ​​den motor, der skubber cohesin langs fibrene.

Et af deres hints kom fra et stigende antal undersøgelser, der viser, at transkription inducerer en aksial rotation af transskriberet DNA. Dette er igen kendt for at resultere i, at kromatinsløjferne vikler sig rundt om sig selv, svarende til hvad der er vist i figur 1 for snørebånd.

Så holdet simulerede, hvad der sker, når transskriptionsinduceret supercoiling genereres i små kromatinsløjfer flankeret af cohesin-håndjern.

"Vi observerede, at supercoiling begyndte at samle sig i kromatindelen flankeret af cohesin-håndjernene, " siger Stasiak, "og, til vores overraskelse, at supercoiling fysisk skubbede cohesin-håndjern langs omfavnede kromatinfibre, så kromatinsløjfen, de greb, voksede aktivt, nøjagtigt som det kræves for at danne TAD'er."

Dette modelleringsstudie etablerer grundlaget for en ny kemo-mekanisk transduktionsproces, der opererer i kromosomer, og formning af dem til strukturer, der er nødvendige for optimal regulering af genekspression.

Kromosomer ændrer cyklisk form i løbet af cellecyklussen. Under interfase, hvilket er når transskription finder sted, de er i en dekondenseret form og ligner mikroskopiske uldkugler. Inden for disse uldkugler, kromatinfiberen skal få en bestemt struktur for at transskription kan finde sted:gener skal placeres i fysisk nærhed af deres regulatoriske elementer. Dette gøres inden for bestemte regioner, kendt som topologisk associerende domæner, eller TAD'er. Dannelsen af ​​TAD'er menes at starte med tilsynekomsten af ​​voksende løkker i fiberen. Dette fænomen, kendt som kromatinsløjfeekstrudering, betragtes stadig som et mekanistisk puslespil.