Forskere identificerer nøglespilleren i cellulær reaktion på stress

Et enzym kaldet Fic, hvis biokemiske rolle blev opdaget ved UT Southwestern for mere end et dusin år siden, ser ud til at spille en afgørende rolle i at styre den cellulære reaktion på stress, antyder en ny undersøgelse. Resultaterne, offentliggjort i PNAS , kunne i sidste ende føre til nye behandlinger for en række sygdomme.

"Vi tror, ​​at Fic fungerer som en termostat, der justerer en celles reaktion på stressfaktorer. Hvis vi kunne få kontrol over den termostat og indstille den, som vi vil have det i forskellige væv, vil vi måske en dag være i stand til at bremse eller endda stoppe udviklingen af ​​nogle sygdomme, " sagde Amanda Casey, Ph.D., assisterende professor i molekylærbiologi og tidligere postdoktor i Orth-laboratoriet ved UTSW. Dr. Casey ledede denne undersøgelse sammen med Kim Orth, Ph.D., professor i molekylærbiologi og en Howard Hughes Medical Institute Investigator.

Oprindeligt opdaget i Vibrio parahaemolyticus-bakterien, der er kendt for at forårsage madforgiftning, har Fic været et langtidsfokus i Orth-laboratoriet. I 2009 offentliggjorde Dr. Orth og hendes kolleger det første papir, der viser, at Fic er involveret i en proces kaldet AMPylering, hvor dette enzym letter overførslen af ​​en fosfat- og adenosingruppe til andre proteiner, hvilket ændrer deres aktivitet. Forskerne opdagede hurtigt, at dyr lige fra orme til mennesker også har et Fic-enzym.

Forskning i frugtfluer antydede, at Fic så ud til at være vigtig for stressresiliens og restitution. Et papir udgivet i 2018 af Dr. Orth og Dr. Helmut Krämer, Ph.D., professor i neurovidenskab og cellebiologi ved UTSW, og kolleger viste, at fluer konstant udsat for stærkt lys, som skader deres øjne, led permanent skade, hvis deres Fic-genet blev slettet gennem genteknologi. Imidlertid var dette enzyms rolle i pattedyr uklart.

For at besvare dette spørgsmål konstruerede forskerne en musemodel uden et Fic-gen. Disse dyr kunne oprindeligt ikke skelnes fra kuldkammerater med Fic og så sunde ud. Men da forskerne fastede dyrene i 14 timer og derefter lod dem spise så meget, som de ville i to timer - en stressfaktor for bugspytkirtlen, som styrer blodsukkeret og producerer vigtige fordøjelsesenzymer - virker blod på de Fic-mangelfulde dyr viste en meget højere stressrespons end dyrene med Fic.

Yderligere undersøgelser viste, at en molekylær vej kaldet den udfoldede proteinrespons (UPR) – som bliver aktiveret, når stressede celler ikke kan holde trit med at folde nygenererede proteiner – blev kraftigere aktiveret hos de Fic-mangelfulde dyr.

Forskerne gjorde lignende resultater, da musemodellerne blev doseret med et lægemiddel kaldet caerulein, som virker på bugspytkirtlen for at fremtvinge en øget produktion af fordøjelsesenzymer. Although animals with Fic and those without developed pancreatitis, those without this enzyme had significantly worse disease, accompanied by a significantly stronger UPR.

Interestingly, although animals with Fic had a quick recovery, those without Fic developed permanent scarring in their pancreas—a sign of significantly lower resilience to stress, Dr. Casey said.

Dr. Orth added that an uncontrolled cellular stress response and UPR play a role in many diseases including cancer, metabolic syndrome, atherosclerosis, retinal degeneration, and various neurodegenerative disorders.

"If we can determine how the 'stress thermostat' is set, we could adjust it up or down in various diseases where stress response is a factor," she said. + Udforsk yderligere

Researchers use AI to detect new family of genes in gut bacteria