Indsigt i mekanismen bag ultraviolet lysskade og kræftlæsioner kan bidrage til kræftbehandling

Et hold ledet af forskere fra Nagoya University i Japan har opdaget nye veje, som celler bruger til at reparere sig selv efter eksponering for ultraviolet (UV) lys, og et nyt middel involveret i disse veje kendt som RFWD3. Dette kan føre til fremtidige behandlinger for mennesker med lysfølsomme sygdomme og tilskynde til udvikling af bedre medicin mod kræft. "Vi mener, at vores resultater giver et nyt perspektiv til området for DNA-skaderespons og også til cellebiologi," sagde hovedforfatter, Chikahide Masutani. De offentliggjorde deres forskning i tidsskriftet Life Science Alliance .

På samme måde som vores krop får snitsår og skrammer, mens vi går gennem livet, kan DNA også opretholde små stykker kumulativ skade. En almindelig form for sådan skade er en DNA-læsion. Eksponering for UV-lys kan f.eks. få en del af DNA til at indeholde et beskadiget sted eller ændre et af dets par. Sagt på en anden måde kan vi tænke på DNA som en skrevet sætning. I en sætning ville en DNA-læsion være som et forkert trykt ord, hvilket gør det ulæseligt. På samme måde som udskrivning af en række bøger inklusive fejltrykte ord gør alle bøgerne ulæselige, kan en DNA-læsion gøre hele genomet ustabilt eller forårsage permanente mutationer, når det kopieres. Disse læsioner er vigtige, fordi de er forbundet med mange former for kræft.

For at modvirke virkningerne af en DNA-læsion har menneskekroppe flere DNA-skadetoleranceveje. Disse veje muliggør replikation selv i nærvær af læsioner. Derfor har biologer søgt at identificere de faktorer, der er involveret i uidentificerede DNA-skadetolerancemekanismer.

Især en sådan faktor er prolifererende cellekerneantigen (PCNA). PCNA aktiverer translæsions-DNA-syntese, som reparerer læsioner ved hjælp af enzymet DNA-polymerase eta (Pol-eta). Selvom denne vej er interessant, fordi den giver celler modstand mod UV-bestråling og nogle DNA-skadelige midler, kan andre veje også være vigtige, især de veje, der er uafhængige af Pol-eta.

En gruppe forskere fra Nagoya University, ledet af Rie Kanao og Chikahide Masutani fra Research Institute of Environmental Medicine, har opdaget nye midler ved bevidst at skabe læsioner ved hjælp af illudin S, et svampetoksin og dets derivat irofulven. Forskerne fandt, at celler uden PCNA-modifikation var følsomme over for disse forbindelser, hvilket forårsagede læsioner. På den anden side var de, der manglede Pol-eta, det ikke. Derfor kunne de analysere den PCNA-modifikationsafhængige vej for læsionsreparation uafhængigt af Pol-eta-vejen.

Kanao og Masutani identificerede, at midlerne i den PCNA-modifikationsafhængige vej inkluderer RFWD3, et proteinkodende gen. RFWD3 er fælles for begge veje, derfor tyder dette på, at de to hovedgrene af pathwayen er Pol-eta og RFWD3 for læsioner forårsaget af UV-lys, og polymerase kappa og RFWD3 for dem forårsaget af illudin S. "Det kan være et generelt træk. at forskellige DNA-polymeraser anvendes afhængigt af typen af ​​DNA-læsion," forklarede Masutani. "Vores resultater tyder på, at RFWD3 bidrager til PCNA-modifikationsafhængig DNA-skadetolerance. Dette er den første beskrivelse af involveringen af ​​RFWD3 i UV-overlevelse i humane celler."

En lovende anvendelse af denne forskning er til anticancerbehandling, fordi det kan blive muligt at hæmme DNA-skadetoleranceveje. Selvom DNA-skadetolerance formodes at hjælpe med at reparere læsioner, bruger kræftformer nogle gange midlerne til at hjælpe dem med at tolerere DNA-skadelige anti-cancer-lægemidler. "Vi tror på, at forskningen kan bidrage til kræftbehandling," sagde Masutani. "Der er stigende beviser for, at vi ved at hæmme DNA-skadetolerance-veje kan sensibilisere kræftceller over for konventionelle kemoterapeutiske midler. Mere forskning i nye terapeutiske midler på dette område kan i sidste ende føre til udviklingen af ​​en ny klasse af kræftterapeutiske midler, der forbedrer respons på behandling ved hjælp af konventionel kemoterapi." + Udforsk yderligere

DNA-replikation under mikroskopet