Tavse mutationer hjælper bakterier med at undgå antibiotika

Forskere har opdaget en ny måde, hvorpå hospitalserhvervede infektioner modstår antibiotika, gennem en "tavs" genetisk mutation.

Bakterier kan opnå resistens over for antibiotika gennem tilfældige mutationer i deres DNA, der giver dem en fordel, der hjælper dem med at overleve. At finde genetiske mutationer og opdage, hvordan de hjælper bakterier med at overleve antibiotikaangreb, er nøglen til at hjælpe os med at kæmpe tilbage med nye lægemidler.

Forskerne har nu opdaget en "tavs" mutation i den genetiske kode, der fører til antibiotikaresistens. Typisk vil mutationer af denne art blive overset, og de kan allerede være til stede i andre smitsomme bakterier.

Holdet, ledet af forskere ved Imperial College London og inklusive internationale samarbejdspartnere, offentliggjorde deres resultater i dag i tidsskriftet Proceedings of the National Academy of Sciences .

Stigende modstand

Forskerne så på bakterien Klebsiella pneumoniae, som forårsager infektioner i lunger, blod og sår hos dem på hospitaler, hvor patienter, der har kompromitteret immunforsvar, såsom dem på intensivafdelinger, er særligt sårbare.

Som mange andre bakterier bliver K. pneumoniae mere og mere resistente over for antibiotika, især en familie af lægemidler kaldet carbapenemer. Disse vigtige lægemidler til sidste udvej bruges på hospitaler, når andre antibiotika allerede har slået fejl.

Da stigende resistens over for carbapenemer dramatisk kan påvirke vores evne til at behandle infektioner, klassificeres carbapenem-resistente K. pneumoniae som "kritiske" World Health Organization Priority 1-organismer.

For at være effektiv skal antibiotika trænge ind i bakterier, og hos K. pneumoniae sker det via en kanal i bakteriens ydre membran, dannet af et protein kaldet OmpK36. Holdet opdagede en genetisk mutation, der får bakterierne til at producere mindre af proteinet, hvilket effektivt lukker nogle af disse kanaler og holder carbapenem-antibiotika ude.

'Tavse' mutationer

Denne mutation virker imidlertid anderledes end standardmutationer, der resulterer i antibiotikaresistens. Normalt ændrer mutationer den genetiske kode, så når den "læses" af ribosomer og omdannes til et protein, producerer den en anden kæde af aminosyrer med forskellige funktioner.

Denne mutation producerer stadig den samme aminosyrekæde, men ændrer strukturen af ​​et vigtigt mRNA-mellemprodukt, hvilket forhindrer ribosomer i at læse koden og producere protein fra den.

Når man leder efter mutationer, søger genomiske teknikker normalt efter ændringer i aminosyresekvensen. Men da denne mutation ændrer en struktur snarere end selve sekvensen, kunne den opfattes som en "tavs" mutation.

Første forfatter Dr. Joshua Wong, fra Institut for Biovidenskab i Imperial, sagde:"I en tidsalder med big data og genomics kan mutationer, som vi har opdaget, blive betragtet som 'tavse', da den genetiske kode resulterer i den samme proteinsekvens .

"Denne opdagelse skulle ændre, hvordan vi ser på den genetiske kode i bakterier og indikerer potentielt, at vi i det videnskabelige samfund har overset andre lignende mutationer, der kan have vigtige virkninger. Vores arbejde fokuserer på en enkelt mutation, men ændrer fundamentalt, hvordan vi fortolker mutationer, især de som man troede var tavse."

Drevet af antibiotikabrug

Holdet hos Imperial, som karakteriserede mutationen, arbejdede med teams ved University of Oxford, University of Florence og Harvard University for at identificere mutationens fordeling globalt, vurdere resistensniveauer og bestemme, hvordan mutationen påvirkede det mellemliggende mRNA struktur.

Ved hjælp af data fra resistente bakterieprøver indsamlet globalt viste holdet, at mutationen var opstået flere gange uafhængigt. Dette tyder på, at det ikke er tilfældigt, og det er i stedet drevet af bakteriernes behov for at forsvare sig selv igen med antibiotika.

Ledende forsker professor Gad Frankel, fra Institut for Biovidenskab ved Imperial, sagde:"Mutationen udviklede sig ved flere lejligheder uafhængigt, og dette fortæller os, at denne nye mekanisme ikke er et engangsindfald, men i stedet drevet af antibiotikaforbrug. tyder på, at mutationen opstår under antibiotikatryk og fremhæver bivirkningerne af overdreven antibiotikaforbrug på hospitaler og andre steder."

Holdet håber nu, at deres fund vil blive inkorporeret i bioinformatiske værktøjer, der analyserer genetiske sekvenser for at identificere tilstedeværelsen af ​​mutationen, som det blev gjort med en tidligere mekanisme, som holdet opdagede.

De vil også fortsætte med at arbejde med deres samarbejdspartnere for at lede efter andre vigtige mutationer i dette nøglepatogen. + Udforsk yderligere

Almindelig lægemiddelresistent superbug udvikler hurtig resistens over for 'sidste udvej'-antibiotikum