Slip af med uønskede transformerede celler:Mulige nye retninger inden for kræftbehandling

Opretholdelsen af ​​en sund cellepopulation er en dynamisk proces, hvorved usunde celler elimineres af en forsvarsmekanisme kaldet cellekonkurrence. Denne proces er afgørende, da usunde celler eller celler, der har akkumuleret skadelige genetiske mutationer (defekter i gener) over tid, kan igangsætte dannelsen af ​​kræft.

Cellekonkurrence opnås af sunde normale celler, der omgiver mutante cancerceller gennem forskellige mekanismer, der udløser cellefjernelse. Derudover anvender epitelceller (en type celle, der udgør ydre og indre kropsoverflader såsom hud og indre organer) en celledødsuafhængig mekanisme kendt som apikal ekstrudering for at genkende og eliminere transformerede celler. Mens den rolle, som apikal ekstrudering spiller i cellekonkurrence, er blevet godt belyst, er de regulatoriske mekanismer, der ligger til grund for denne komplekse dynamiske proces, stadig uhåndgribelige.

Autofagi er en proces, hvorved celler nedbryder og genbruger cellulære komponenter. Dysregulering af autofagi har været impliceret i forskellige sygdomme, herunder flere kræftformer. Mens autofagi er kendt for at lette væksten og overlevelsen af ​​kræftceller i fremskredne stadier, har tidligere undersøgelser vist, at autofagi kan have en forebyggende rolle i tidlige stadier af kræft. Regulerer autofagi den tidlige ødelæggelse af kræftceller gennem cellekonkurrence?

Med udgangspunkt i denne hypotese har Dr. Shunsuke Kon, en junior lektor ved Tokyo University of Science sammen med Eilma Akter og et team af forskere, nu udforsket den potentielle regulerende rolle af autofagi i cellekonkurrence, i en ny undersøgelse, der for nylig blev offentliggjort i Cellerapporter .

Forskerne gik dybere ind i det mulige samspil mellem autofagi og cellekonkurrence og brugte cellelinjer, hvor cellekonkurrence udløses af RasV12 (et kræftfremkaldende protein). Dr. Kon forklarer, at de "tidligere har vist, at når et lille antal mutante celler produceres i det normale epitellag ved at aktivere det kræftfremkaldende gen Ras, elimineres mutantcellerne ind i lumen som taberceller. Dette sker som en resultat af cellekonkurrence mellem de normale epitelceller og Ras-mutantcellerne."

Ved at bruge den RasV12-inducerede mosaik (sunde + mutante cancerceller) cellekonkurrencemodel og fluorescerende proteinmærkning afslørede holdet et fascinerende sæt resultater. De viste, at de RasV12-transformerede celler havde et øget antal autofagosomer (strukturer indeholdende nedbrydeligt cytoplasmatisk indhold).

Yderligere bemærkede de svækkelse af lysosomer, de strukturer, der smelter sammen med autophagosomer og medierer nedbrydningen af ​​deres indhold; hvilket sandsynligvis forårsagede stigningen i autofagosomer. Dette forstyrrede igen den autofagiske flux (et mål for autofagisk nedbrydning) i RasV12-transformerede celler.

Dernæst viste de, at de akkumulerede autophagosomer og de svækkede lysosomer lettede apikale eliminering af de transformerede (kræft)celler via cellekonkurrence. Disse resultater tyder på, at de intakte eller ikke-nedbrydelige autofagosomer er vigtige for elimineringsprocessen.

Interessant nok, da forskerne ablerede autophagy-genet, ATG-5 i RasV12-inducerede celler, bemærkede de svækkelse af autofagi-medieret cellekonkurrence og eliminering af de transformerede celler. Tilsvarende udviste autofagi svækkede celler modstand mod eliminering i en musemodel og førte til sidst til kronisk pancreatitis eller betændelse i kanaler i bugspytkirtlen, hvilket bekræftede deres tidligere fund.

Tilsammen fremhæver disse resultater rollen som autofagi i konkurrencedygtig eliminering af mutante cancerceller og vævshomeostase (balance). Undersøgelsen kaster lys over autofagis rolle i kræftforebyggelse i tidlige stadier og åbner muligheder for udvikling af nye anti-cancer-terapier.

I denne sammenhæng bemærker Dr. Kon, "Udviklingen af ​​anti-cancer-lægemidler rettet mod autofagi forfølges intenst over hele verden. Da autofagiens rolle har vist sig at variere afhængigt af kræftens udviklingsstadium, er anti-kræftstrategier, der tager hensyn til tage højde for kræftens udviklingsstadium, kan øge behandlingens effektivitet." + Udforsk yderligere

Gennembrud i undersøgelse af, hvordan epitelceller bliver kræftfremkaldende