Genomisk undersøgelse identificerer et unikt sæt proteiner, der genopretter hørelsen hos zebrafisk

National Institutes of Health forskere har opdaget et specifikt netværk af proteiner, der er nødvendigt for at genoprette hørelsen hos zebrafisk gennem celleregenerering. Undersøgelsen, ledet af efterforskere ved National Human Genome Research Institute (NHGRI), kan informere udviklingen af ​​behandlinger for høretab hos mennesker. Resultaterne blev offentliggjort i Cell Genomics .

Selvom hårcelletab ikke kan erstattes hos mennesker, kan mange dyr, herunder zebrafisk, genoprette hørelsen efter skade gennem regenerering af hårceller. Zebrafiskens regenerative egenskaber fik forskerne til at bruge dette dyr til at forstå nogle grundlæggende egenskaber ved regenerering.

Høretab påvirker omkring 37,5 millioner amerikanere, og de fleste tilfælde kommer fra tab af hørereceptorer kendt som "hårceller" i det indre øre. Børster, der stikker ud af disse mikroskopiske hårceller, bevæger sig og bøjes, når lyden kommer ind i vores ører, hvilket resulterer i elektriske signaler, der sendes gennem nerver og ind i vores hjerner, som gør det muligt for os at behandle lyd.

Mennesker og zebrafisk er visuelt ret forskellige, men på genomisk niveau deler de mere end 70 % af deres gener. Denne genomiske lighed giver forskerne potentialet til at forstå biologien af ​​celleregenerering i zebrafisk, før de oversætter resultaterne til mennesker.

Erin Jimenez, Ph.D., en postdoc-stipendiat i laboratoriet hos Shawn Burgess, Ph.D., seniorforsker i National Human Genome Research Institutes (NHGRI) Translational and Functional Genomics Branch, ledede undersøgelsen i samarbejde med forskerne Ivan Ovcharenko , Ph.D., og Wei Song, Ph.D., ved National Library of Medicines National Center for Biotechnology Information.

"Mennesker og andre pattedyr er født med et bestemt antal hårceller, der langsomt går tabt gennem aldring og traumer. Men nogle dyr, såsom zebrafisk, kan regenerere hårceller og genvinde hørelsen efter skade," sagde Burgess. "Hvordan og hvorfor regenerering sker i disse dyr er stadig et mysterium, som mange forskere gerne vil opklare."

Ved at bruge en kombination af genomiske teknikker og beregningsbaseret maskinlæring fandt Jimenez og hendes samarbejdspartnere ud af, at regenerering af hårceller hos zebrafisk var afhængig af et netværk af proteiner, der kan tænde og slukke for gener, kendt som transkriptionsfaktorer. For korrekt at identificere, hvilke transkriptionsfaktorer der var i spil, måtte forskerne først se på forstærkersekvenserne i zebrafiskens genom.

Hvis transskriptionsfaktorer opfattes som nøglerne, der tænder og slukker en bil, er forstærkersekvenser bilens tændingskontakt. Begge dele skal interagere for at få en bil til at køre, ligesom hvordan transkriptionsfaktorer skal binde sig til specifikke enhancer-sekvenser for at udtrykke et gen.

Forskerne brugte nye genomiske teknikker kaldet enkeltcelle-RNA-sekventering og enkeltcelleassay for transposase-tilgængeligt kromatin ved hjælp af sekventering til at identificere de enhancer-sekvenser og deres tilsvarende transkriptionsfaktorer, der spiller en rolle i regenerering af hårceller.

"Vores undersøgelse identificerede to familier af transkriptionsfaktorer, der arbejder sammen om at aktivere hårcelleregenerering i zebrafisk, kaldet Sox og Six transkriptionsfaktorer," sagde Jimenez.

For det første initierer Sox-transkriptionsfaktorerne regenereringsreaktionen i omgivende celler, kaldet støtteceller. Dernæst samarbejder Sox- og Six-transkriptionsfaktorerne for at omdanne disse støtteceller til hårceller.

Når hårceller dør i zebrafisk, begynder nærliggende støtteceller at replikere. Disse støtteceller er som stamceller på grund af deres evne til at blive andre celletyper. Forskere havde identificeret nogle af de faktorer, der omdanner støtteceller til hårceller, men hvad der ikke blev forstået er, hvordan og hvor generne, der koder for disse faktorer, tændes og koordineres med andre ukendte faktorer.

"Vi har identificeret en unik kombination af transkriptionsfaktorer, der udløser regenerering hos zebrafisk. Længere nede i linjen kan denne gruppe af transkriptionsfaktorer for zebrafisk blive et biologisk mål, der kan føre til udviklingen af ​​ny terapi til behandling af høretab hos mennesker," Jimenez sagde. + Udforsk yderligere

Lab-dyrkede cochleære organoider muliggør screening for hårcelle-inducerende lægemidler