Nøgleprotein, der er relevant for virusinfektion og arvelig sygdom opdaget

Udgangspunktet for forskningen var søgen efter værtsfaktorer, som er nødvendige for, at RNA-vira som SARS-CoV-2 kan replikere. Til dette formål blev genomomspændende CRISPR/Cas knock-out screeninger i humane cellekulturer brugt til at undersøge, hvilke celler der overlever efter infektion med visse vira.

"Med andre ord, i cellekulturen slukkede vi stort set alle gener i genomet mindst én gang og analyserede derefter, hvilket gen-knock-out, der får cellerne til at overleve trods virusinfektion, fordi vira ikke kan replikere," forklarer professor Sabrina Jabs fra Institut for Klinisk Molekylær Biologi (IKMB) ved Kiel Universitet (CAU) og University Medical Center Schleswig-Holstein (UKSH), Campus Kiel.

På denne måde fandt Jabs sammen med arbejdsgrupper fra Stanford University School of Medicine, U.S., samt University Medical Center Hamburg-Eppendorf (UKE), ikke kun vigtige værtsfaktorer for virusinfektioner, men opdagede også et protein— kaldet LYSET - hvis funktion tidligere var ukendt. Det er afgørende for lysosomernes korrekte funktion og muliggør indsigt i udviklingen af ​​en sjælden lysosomal oplagringsforstyrrelse. Studiet er nu blevet publiceret i tidsskriftet Science , sammen med en anden undersøgelse, der har fundet det samme gen på baggrund af en anden forskningstilgang.

"For omkring et år siden lærte vi om den anden undersøgelse ledet af det tyske cancerforskningscenter (DKFZ) i Heidelberg, udvekslede data og besluttede at indsende arbejdet til Science sammen i stedet for at køre om at være den første til at offentliggøre opdagelsen i konkurrence. med hinanden. Publikationerne supplerer hinanden, så koordineret udgivelse gav mening," sagde Jabs, der også er medforfatter til den anden publikation.

LYSET er afgørende for transport af opløselige enzymer til lysosomer

Lysosomer er vigtige nedbrydningssteder i celler. De indeholder et væld af enzymer til at "fordøje" ikke-cellulært såvel som eget cellulært materiale. En funktionsfejl får (opbevarings)materialer til at akkumulere i cellen. Dette er årsagen til alvorlig klinisk skade hos patienter med lysosomale lagringsforstyrrelser, en gruppe af arvelige stofskiftesygdomme. "Vores arbejde identificerede LYSET som en vigtig regulator for en fundamentalt vigtig transportmekanisme i cellen. Mutationer i LYSET-genet er forbundet med en sjælden lysosomal opbevaringsforstyrrelse," sagde Jabs.

I celler, som mangler LYSET, er transporten af ​​enzymer til lysosomerne alvorligt forstyrret. Ud over tabet af lysosomernes funktion forhindrer knock-out af LYSET også visse vira i at forårsage skade i cellen. Opdagelsen af ​​denne nye komponent i en transportmekanisme, der er vigtig for cellebiologien, giver grundlæggende indsigt i cellefysiologi, som er relevant for menneskelige arvelige sygdomme og samtidig også for virusinfektioner. I den anden Science publikation af arbejdsgrupper fra Heidelberg og Wien, blev LYSETs betydning for væksten af ​​tumorceller også demonstreret.

Udgangspunkt for yderligere forskning

Da LYSET-proteinet ikke tidligere var blevet karakteriseret, vil en række undersøgelser blive udført i fremtiden for yderligere at undersøge dets funktioner. Et spørgsmål er for eksempel, om en mutation i LYSET-genet faktisk er årsag til mucolipidosis (ML), en alvorlig arvelig stofskiftesygdom. Sygdomsgenet er ukendt hos omkring 10 procent af børn, som er klinisk diagnosticeret med mucolipidose.

Ifølge Jabs, "Vi kunne nu analysere bioprøver fra disse patienter for at afgøre, om der er en mutation i LYSET-genet. Vi er også interesserede i de strukturelle karakteristika ved LYSET, som kan hjælpe os til bedre at forstå, hvordan det virker. Den midlertidige hæmning af LYSET og den lysosomale enzymtransportmekanisme kunne bruges som en terapeutisk tilgang til at undertrykke væksten af ​​visse tumorer og forhindre virale infektioner." + Udforsk yderligere

Nedbrydning af proteiner:Hvordan sultende kræftceller skifter fødekilde